Identificatie van verschillende soorten chronische nierziekte: urine-eiwit- en peptidemarkers

voor meer informatie:ali.ma@wecistanche.com

Deel Ⅰ:Urine-eiwit- en peptidemarkers bij chronische nierziekte

Natalia Chebotareva, Anatoliy Vinogradov & et al.

1. Inleiding

Volgens deNierziekte: Verbetering van de criteria voor globale resultaten (KDIGO),chronische nierziekte(CKD) wordt gedefinieerd als een afwijking in de nierstructuur of -functie die langer dan 3 maanden aanwezig is, met gevolgen voor de gezondheid [1,2]. CKD (chronische nierziekte)is een onafhankelijke risicofactor voor overlijden, hart- en vaatziekten, nierziekte in het eindstadium en acuut nierletsel [3-7] en heeft een wereldwijde prevalentie van 11-13 procent [8]. CKD (chronische nierziekte) is een maatschappelijk belangrijk probleem vanwege het hoge risico op vroegtijdige invaliditeit door de ziekte en de noodzaak van dure behandelingen in het geval van nierfalen in het eindstadium, zoals hemodialyse, peritoneale dialyse en niertransplantaties [9,10] . De drie meest voorkomende oorzaken van CKD (chronische nierziekte)zijn diabetes mellitus, hypertensie en glomerulonefritis, vooral met nefrotisch syndroom [11].Nierziektenkunnen vergelijkbare klinische symptomen hebben en kunnen variëren van mild en goedaardig tot progressief met snelle ontwikkeling van nierziekte in het eindstadium. De ernst van de klinische manifestaties komt echter niet altijd overeen met de ernst van nierschade, die kan worden bepaald door nierbiopsie [12]. De meerderheid van de patiënten ondergaat een enkele nierbiopsie om de morfologische vorm vannierziekte. In sporadische gevallen wordt de biopsie herhaald om de effectiviteit van de therapie en de prognose te beoordelen. De beoordeling van de regressie van nefropathische activiteit is echter cruciaal voor de dynamische beoordeling van de behandeling, inclusief de effectiviteit, optimalisatie en prognose van de behandeling.

Nierziekten:chronische nierziekte (CKD)

Klik om bijwerkingen en Cistanche producten te cistanche

Urineproteomischanalyseis een veel veiligere optie in vergelijking met een biopsie en heeft een goed potentieel voor het ontwikkelen van niet-invasieve diagnostische methoden. Urineanalyse heeft verschillende voordelen ten opzichte van bloedproteomischanalyse[13]. Ten eerste is het urine-proteoom niet erg ingewikkeld en bevat het voornamelijk:eiwittenenpeptidenvan renale oorsprong (tot 70 procent). Integendeel, markers voor nierschade omvatten slechts een kleine fractie van het zeer diverse plasma/serum proteoom, wat hun analyse in het laatste uitdagend maakt. Ten tweede is het veel gemakkelijker om de concentratie van a . te normalisereneiwitbiomarker in de urine dan in het bloed, bijvoorbeeld op basis van de concentratie creatinine [14]. Ten derde is het verzamelen van urine eenvoudig en niet-invasief. Tot slot zijn urinemonsters stabiel bij een temperatuur van -20 graad en geschikt voor:proteomischanalysezelfs na jaren opslag[15]. De bovengenoemde voordelen van urine maken het een populair onderwerp voor het zoeken naar:eiwitmarkers voor verschillende pathologieën[16]. Deze pathologieën omvatten nier- en urogenitale pathologieën en pathologieën geassocieerd met proteïnurie, zoals:nierziekten[17-19; blaas-, prostaat- en eierstokkanker [20-23]; diabetische nefropathie [24]; en pre-eclampsie [25-27]. Urineeiwitmarkers zijn ook beschreven voor colon- en longkanker [28,29], cholangiocarcinoom [30, hart- en vaatziekten [31, auto-immuunziekten [32] en infectieziekten [33]. Desalniettemin zou het urineproteoom het meest informatief moeten zijn voor nierpathologieën en kan het een vingerafdruk van verschillendenierziekten[34-39] (Tabel 1).

Ondanks een groot aantal onderzoeken zijn er echter nog steeds geen betrouwbare nierziekte-specifieke biomarkers die nauwkeurig kunnen worden gereproduceerd in verschillende onderzoeken. De verschillende factoren die de samenstelling van het proteoom beïnvloeden, zijn onder meer de verzamelomstandigheden en het regime (ochtend, dagelijks, variabiliteit over meerdere dagen, enz.), fysieke activiteit, voeding, de anatomische kenmerken van de urinewegen (de afwezigheid van één nier, enz.) , geslacht en leeftijd [40-43]. Met al deze factoren moet rekening worden gehouden bij het vergelijken van de resultaten van verschillende onderzoeken. Over het algemeen zou het combineren van de markers van specifieke nefropathieën die in verschillende onderzoeken zijn beschreven, een betere vooruitgang kunnen vergemakkelijken bij het creëren van zeer specifieke differentiërende panels voor mogelijk klinisch gebruik na prospectieve validatie in meerdere fasen [44].

Tabel 1. Urine-proteoomonderzoeken bij verschillende soorten nefropathieën

Op massaspectrometrie (MS) gebaseerde benaderingen, die een hoge multiplexcapaciteit hebben, zijn de meest onbevooroordeelde en gevoelige instrumenten en hebben al de meeste van de momenteel bekende informatie over urine opgeleverdpeptideeneiwitinhoud in verschillende nefropathieën, evenals potentiële biomarkerpanels voor verschillende ziekten [37-39]. Een aantal MS-methoden is met succes toegepast (tabel 1). De meest gebruikte benaderingen zijn onder meer matrix-assisted laserdesorptie/ionisatie time-of-flight (MALDI-TOF), capillaire elektroforese (CE) en vloeistofchromatografie (LC) MS. De meest geavanceerde benaderingen met isobare of tandem-massatags voor relatieve en absolute kwantificering (iTRAQ en TMT) vergemakkelijken de identificatie van markers onder veel voorkomendeeiwittenenpeptidenwanneer hun bedragen aanzienlijk variëren. Over het algemeen zijn de vermelde ongerichte MS-benaderingen het meest geschikt voor het primaire zoeken naar potentiële biomarkers, terwijl gerichte MS en immunoassays kunnen worden gebruikt voor verdere validatie.

Deze review vat gegevens samen uit talrijke onderzoeken naar het urine-proteoom bij nefropathieën geassocieerd met CKD (chronische nierziekte), met een focus op recente onderzoeken van 2015 tot 2021. De elektronische databases MEDLINE, PubMed en Cochrane werden doorzocht met trefwoorden als"proteomics","peptidomics","biomarkers","chronische nierziekte", "urine", "membraneuze nefropathie" "IgA-nefropathie", "focale segmentale glomerulosclerose", "minimal-change disease", "diabetische nefropathie" en "lupus-nefritis". De referentielijsten van artikelen werden ook onderzocht om gerelateerde literatuur te onderzoeken De bibliografische informatie van 1030 gevonden artikelen werd geanalyseerd en artikelen met irrelevante of onbetrouwbare informatie, artikelen die niet in volledige tekst beschikbaar waren en artikelen die niet in het Engels waren, werden verwijderd. Nadat alle dubbele referenties waren verwijderd, bleven er 69 artikelen over.

2. Chronische nierziekte (CKD)

Verschillende urinaire proteoomstudies hebben de CKD . overwogen (chronische nierziekte)groep pathologieën zonder onderverdelingen. De groep van Harald Mischak is de leider in MS-onderzoeken op het urinaire peptidoom en proteoom. Deze groep beschreef 1580 inheemse urinewegenpeptiden, waaruit blijkt dat 73 procent uniek was voor urine en de klinische waarde van inheemse urine aantoontpeptidemarkers voor het diagnosticeren van verschillende ziekten, waaronder ziekten die verband houden met nierbeschadiging [14,77,78].

Rossing K. et al. ontwikkelde het eerste panel bestaande uit 65 urineeiwitten, waaronder collageenfragmenten, serumalbumine, o1-antitrypsine (A1AT) en uromoduline, die in 97 procent van de gevallen diabetische nefropathie differentiëren, met een hoge gevoeligheid en specificiteit bij 148 type 2 DM- en DN-patiënten [72]. Het panel werd verder met succes gevalideerd door Alkhalaf A.et al. [79].

Goede DMetal. geanalyseerde urinemonsters van 476 patiënten met CKD (chronische nierziekte)(meestal diabetische nefropathie) en 379 controles en ontwikkelden een classificatie op basis van 273 urinepeptiden(CKD (chronische nierziekte)273) in de vorm van een samengestelde CKD (chronische nierziekte)biomarker [45]. Het panel bevatte fragmenten van collageen type I en ⅢI-ketens (181peptiden), wat de omzet van extracellulaire matrix en verminderde protease-activiteit in situ weerspiegelt. CKD (chronische nierziekte)patiënten vertoonden ook een verhoogde urinaire excretie van plasmaeiwittenen hun fragmenten (bijv. A1AT, serumalbumine, o-hemoglobineketen en -fibrinogeenketen), nierspecifiekeiwitten(uromoduline, gammaketen Nat/K plus -ATPase en membraan-geassocieerde progesteronreceptorcomponent 1), eneiwittenuitgescheiden door de tubuli, wat kan wijzen op chronische schade aan de glomerulaire filtratiebarrière, verhoogde glomerulosclerose en interstitiële fibrose. In een geblindeerde studie, de CKD (chronische nierziekte) 273 classifier maakte het mogelijk om patiënten met CKD te differentiëren (chronische nierziekte)van verschillende etiologieën met 85,5 procent sensitiviteit en 100 procent specificiteit en voorspellen de mortaliteit bij type 2 DM met microalbuminurie [45,80,81]. Deze resultaten werden verder gevalideerd door Schanstra .P.et al.[18] en Pontillo C. et al. [46 die de waarde van deze classificatie als voorspeller van verslechtering van de nierfunctie bevestigden en een afname van de glomerulaire filtratiesnelheid van<60 ml/min="" over="" 5="" years="" of="" monitoring.="" zürbig="" p="" et="" alshowed="" that="" the="" ckd273="" classifier="" could="" predict="" the="" development="" of="" diabetic="" nephropathy="" 1.5="" years="" before="" the="" onset="" of="" microalbuminuria.="" argiles="" a.et="" al.="" used="" the=""> (chronische nierziekte) 273 classifier bij 53 patiënten met CKD (chronische nierziekte)en gedifferentieerde patiënten op basis van hun mate van verminderde nierfunctie en het risico op eindstadium CKD (chronische nierziekte)of overlijden [17].

Catanese L. et al. ontwikkelde de FPP_29BH-classifier, die 29 specifieke fibro-sis-biomarkers bevat voor patiënten met verschillende immuun- en niet-immuunziektennierziekten. De patiënten met nierfibrose vertoonden een toename van urineproteasen (cathepsine D, matrixmetalloproteïnase 2, collagenase 3 en matrixmetalloproteïnase-14), -2-HS-glycoproteïne of fetuin-A, evenals 19 ander collageenpeptidefragmenten van acht verschillende collageenketens met verschillende intensiteiten tussen patiënten met een hoge en lage mate van fibrose [47].

sinds CKD (chronische nierziekte)is een overkoepelende term voor verschillende aandoeningen die de nieren aantasten, veel van de bovengenoemde markers zijn niet ziektespecifiek. Een studie van 1180 urinemonsters door Siwy J.et al. toonde aan dat veel markers hetzelfde blijven in verschillende nefropathieën en gemeenschappelijke pathologische processen weerspiegelen [54]. Deze grootschalige studie identificeerde echter een aantal specifieke markers. Drie fragmenten van clusterine bleken verhoogd te zijn bij diabetische nefropathie, -2-microglobuline was verlaagd bij ziekte met minimale verandering en een S100-A9eiwitfragment onderscheiden lupus nefritis [54]. andere specifiekeproteomicsen peptidomics veranderingen in verschillende CKD (chronische nierziekte)soorten, waaronder minimal change disease (MCD), focale segmentale glomerulosclerose (FSGS), membraneuze nefropathie (MN), IgA-nefropathie (IgAN), diabetische nefropathieën (DN) en lupus-nefritis (LN), worden hieronder besproken.

3. Minimale veranderingsziekte en focale segmentale glomerulosclerose

Minimal-change ziekte(MCD)en primaire focale glomerulosclerose (FSGS) zijn ziekten met primaire podocytbeschadiging (primaire podocytopathieën), die zich manifesteert als hoge proteïnurie en nefrotisch syndroom 82,83]. Morfologische studies van een nierbiopsie in de vroege stadia van FSGS kunnen echter segmentale sclerose in individuele glomeruli missen en kunnen de ziekte verkeerd classificeren als MCD (Minimal-change ziekte) [84]. Primaire FSGS-pathogenese is geassocieerd met circulerende permeabiliteitsfactoren (zoals oplosbare urokinase-type plasminogeenactivatorreceptor (SuPAR), corticotrofine-achtigeeiwit-1 en anti-CD40 antilichaam CD-80 expressie), wat leidt tot de ontwikkeling van nefrotisch syndroom [85-91]. In het algemeen, vergeleken met FSGS, MCD (Minimal-change ziekte) heeft een gunstiger prognose met betrekking tot de progressie van nierdisfunctie; FSGS heeft meer kans op therapieresistentie en resulteert in snelle nierdisfunctie en heeft ook meer kans op een agressieve en aanhoudende therapeutische strategie [83,92,93]. Bovendien bemoeilijkt de aanwezigheid van secundaire FSGS de diagnose en ziektebehandeling. Vanwege de niet-immune aard vereist deze vorm van de ziekte geen immunosuppressieve therapie [1.

Verschillende onderzoeken hebben zich gericht op het identificeren vanproteomischverschillen tussen deze twee nefropathieën. Er werd met name aangetoond dat de calretinine- en UBA52-spiegels hoger waren in FSGS [4849], terwijl de 39S-ribosomaleeiwitL17 was hoger in MCD (Minimal-change ziekte) [48](Tabel 2). Aanzienlijk hogere niveaus van cathepsine B, cathepsine C en annexine A3 werden aangetoond in gevallen van de instortende variant van FSGS (gekenmerkt door glomerulaire collaps en een snel verlies van nierfunctie) dan bij MCD (Minimal-change ziekte), MN en andere FSGS-varianten [94]. Verschillende potentiële markers die alleen specifiek zijn voor FSGS omvatten verhoogde niveaus van cadherine-achtige 26, RNase A-familie 1, DIS3-achtige exonuclease 1[50], matrix-remodelleringeiwit8 [51], CD59, insuline-achtig groeifactor-bindend eiwit7 en rotonde homoloog 4 [52], evenals een afname van de polymere immunoglobulinereceptor en Golgi-geassocieerde olfactorische signaalregulator [54] of de volledige afwezigheid van dipeptidase 1 (DPEP1)[52]. Verhoogde CD14-niveaus bleken alleen specifiek te zijn voor MCD (Minimal-change ziekte) [50] en werden niet geïdentificeerd in een andere nefropathie (Tabel 2). Tegelijkertijd kunnen verhogingen van transferrine en histatine-3 zowel FSGS als MCD onderscheiden (Minimal-change ziekte) [48] ​​van andere soortennierziekte.

Onder de onthulde potentiële markers kan de oververtegenwoordiging van ribonuclease 2 en ondervertegenwoordiging van haptoglobine de slechtste FSGS-prognose suggereren, terwijl apolipoproteïne A1 en matrix-remodelleringeiwit8(MXRA8) toonde significante veranderingen tussen steroïde-gevoelige en steroïde-resistente vormen van FSGS [51].

Over het algemeen is de aanwezigheid van de meeste van de bovengenoemdeeiwittenin de urine en verhogingen van hun niveaus kunnen een weerspiegeling zijn van massale celdood en het vrijkomen van intracellulaire inhoud tijdens de scheiding van de podocyten van het glomerulaire membraan. Deze resultaten kunnen ook wijzen op een speciale rol voor immuniteit, ontsteking en apoptose bij de ontwikkeling van FSGS. Celproliferatie, differentiatie en dood kunnen een rol spelen bij MCD (Minimal-change ziekte) ontwikkeling [95]. Dynamische studies uitgevoerd met behulp van een focaal segmentaal glomerulosclerose-rattenmodel (adriamycine (ADR)-geïnduceerde nefropathie) onthulden een geleidelijke toename van afamine en ceruloplasmine, evenals een geleidelijke afname van cadherine-2 en aggrecankerneiwitin FSGS, en suggereerde dat verlaagde niveaus van fetuin-B, -1-microglobuline en -2-HS-glycoproteïne veelbelovende markers kunnen zijn voor de vroege detectie van FSGS [96]. Andere veelbelovende markten zijn onder meer CD44, MXRA8, cathepsinen en apolipoproteïne A1. CD44 weerspiegelt de activering van pariëtale epitheelcellen, die glomerulosclerose veroorzaakt. MXRA8-cathepsinen zijn betrokken bij de accumulatie van fibrose en de progressie van de ziekte. Apolipoproteïne A1 weerspiegelt oxidatieve stress, wordt geassocieerd met hyperlipidemie en vertegenwoordigt een van de pathogenetische factoren bij de ontwikkeling van FSGS.

Nierziekte test:Urineproteomischanalyse

KLIK HIER OM DEEL TE NEMEN