Methylxanthines en neurodegeneratieve ziekten: een update deel 1

Abstract:

Methylxanthines (MTX) zijn van purine afgeleide xanthinederivaten. Terwijl natuurlijk voorkomende methylxanthines zoals cafeïne, theofylline of theobromine op grote schaal in voedsel worden geconsumeerd, worden verschillende synthetische maar ook niet-synthetische methylxanthines gebruikt als farmaceutisch middel, met name bij de behandeling van luchtwegvernauwingen. Naast de algemeen bekende bronchoprotectieve effecten is het ook bekend dat methylxanthines ontstekingsremmende en anti-oxidatieve eigenschappen hebben, veranderingen in de lipidenhomeostase bemiddelen en neuroprotectieve effecten hebben.

Naarmate de vergrijzing toeneemt, beginnen steeds meer mensen aandacht te besteden aan de manier waarop ze hun gezondheid kunnen beschermen. Onder hen is bewezen dat antioxidanten een effectieve manier zijn om mensen te helpen het verouderingsproces te vertragen en het geheugen te verbeteren.

Antioxidanten verwijzen naar stoffen die de oxidatie van vrije radicalen in het lichaam kunnen weerstaan. Vrije radicalen zijn zeer actieve chemische moleculen die worden geproduceerd door de stofwisseling in het lichaam of door externe omgevingsfactoren. Wanneer vrije radicalen zich tot op zekere hoogte ophopen, zullen ze lichaamscellen aanvallen en schade aan de afweer van het lichaam veroorzaken, wat ook een van de belangrijkste oorzaken is van menselijke veroudering. Antioxidanten kunnen vrije radicalen neutraliseren en verwijderen, waardoor de mate van celbeschadiging wordt vertraagd.

Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat antioxidanten ook het geheugen van mensen kunnen verbeteren. Geheugen is het vermogen van de hersenen om informatie te verwerken en op te slaan. Met de leeftijd en veranderingen in de fysieke conditie zal het geheugen geleidelijk afnemen. Er is echter aangetoond dat een verscheidenheid aan antioxidanten, zoals vitamine C, vitamine E, flavonoïden, enz., de hersenfunctie beschermen en verbeteren. Deze stoffen kunnen de groei en ontwikkeling van hersencellen bevorderen, de mate van schade aan hersencellen verminderen en de verbinding tussen hersencellen versterken. Bovendien kunnen antioxidanten helpen de integriteit van neuronale celmembranen te behouden, waardoor het denk- en cognitieve vermogen wordt verbeterd.

Kortom, antioxidanten zijn een manier om de menselijke gezondheid en het geheugen ten goede te komen. Door de juiste veranderingen in voeding en levensstijl kunnen we meer antioxidanten binnenkrijgen, waardoor de afweer van het lichaam wordt versterkt en een uitstekende gezondheidstoestand en geheugen behouden blijven. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren omdat het antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen de oxidatieve en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de gezondheid van de hersenen wordt beschermd. zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren, en kunnen ook het optreden van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op manieren kennen om de hersenfunctie te verbeteren

Bekende moleculaire mechanismen omvatten adenosinereceptorantagonisme, remming van fosfodiësterase, effecten op het cholinerge systeem, Wnt-signalering, activering van histondeacetylase en genregulatie.

Door het beïnvloeden van verschillende routes die geassocieerd zijn met neurodegeneratieve ziekten via verschillende pleiotrope mechanismen en vanwege de matige bijwerkingen ervan, is gesuggereerd dat de inname van methylxanthines een interessante benadering is om met neurodegeneratie om te gaan. Vooral de afgelopen jaren is de impact van methylxanthines bij neurodegeneratieve ziekten uitgebreid bestudeerd en zijn er verschillende nieuwe aspecten opgehelderd.

In dit overzicht vatten we de bevindingen samen van methylxanthines die sinds 2017 verband houden met de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en multiple sclerose, waarbij we ons concentreren op epidemiologische en klinische onderzoeken en de onderliggende moleculaire mechanismen aanpakken in celcultuurexperimenten en dierstudies om het neuroprotectieve potentieel van methylxanthines in deze ziekten te beoordelen. ziekten.

Trefwoorden: methylxanthines; cafeïne; theobromine; theofylline; pentoxifylline; propentofylline;istradefylline; De ziekte van Alzheimer; Ziekte van Parkinson; Multiple sclerose.

1. Inleiding

Dit overzicht vat de laatste bevindingen samen over de relatie tussen methylxanthines en neurodegeneratieve ziekten, met name de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Parkinson (PD) en Multiple Sclerose (MS).

Deze multifactoriële aandoeningen delen verschillende gemeenschappelijke histopathologische kenmerken en mechanismen, zoals neuronaal celverlies als gevolg van gliose, verkeerd vouwen en accumulatie van eiwitten, oxidatieve stress en neuro-inflammatie.

In het geval van AD is de ziekteprogressie sterk geassocieerd met de vorming en aggregatie van A-peptiden, geassocieerd met pathologische extracellulaire en intracellulaire filamenteuze afzettingen, hypergefosforyleerde tau-eiwitten, neuro-inflammatie en synaptisch verlies.

PDis gekenmerkt door dopaminerge neurodegeneratie en accumulatie van -synucleïne in Lewy-lichaampjes. Wat MS betreft, vormen neuro-inflammatoire processen die leiden tot de demyelinisatie van neuronen de focus van de ziekte.

Er zijn talloze onderzoeken uitgevoerd om de vraag te beantwoorden of xanthinederivaten zoals cafeïne en theobromine gunstige eigenschappen hebben met betrekking tot de karakteristieke histopathologische veranderingen die optreden bij de bovengenoemde ziekten en cognitieve achteruitgang.

Hoewel de uitkomst van de klinische onderzoeken, vooral voor AD, washeterogeen was [1], werden er enkele mechanismen geïdentificeerd die aantoonden hoe gemethyleerde xanthinederivaten zouden kunnen beschermen tegen neuronale schade.

In het algemeen werken methylxanthines in fysiologische concentraties, bijvoorbeeld bereikt door koffieconsumptie of door inname van methylxanthinebevattende dranken, als antagonisten van de adenosinereceptor (AR), histondeacetylase-activator of antioxidant.

Door deze routes te beïnvloeden, kunnen xanthinederivaten moleculaire mechanismen moduleren die geassocieerd zijn met neurodegeneratieve ziekten zoals de accumulatie van verkeerd gevouwen eiwitten, oxidatieve stress en neuro-inflammatie. Interessant is vooral dat de gunstige rol van adenosinereceptorantagonisten bij de behandeling van neurodegeneratieve ziekten de afgelopen jaren steeds duidelijker is geworden [2-5].

In suprafysiologische concentraties, die bijvoorbeeld kunnen worden bereikt door inname van methylxanthines als farmaceutisch middel, worden aanvullende mechanismen gerapporteerd, zoals remming van fosfodiesterasen en ATP-afhankelijke cyclische nucleotidetransporters met hoge affiniteit, die ook bijdragen aan de neuroprotectieve eigenschappen van methylxanthines [6].

Naast de bovengenoemde eigenschappen van xanthinederivaten zijn er de afgelopen jaren nog meer mechanismen gesuggereerd of uitgesloten. Deze worden hieronder in detail samengevat, samen met nieuwe klinische onderzoeken die deze problemen aanpakken (zie ook figuren en tabellen).

2. De ziekte van Alzheimer

2.1. Epidemiologische en klinische studies

In de afgelopen vier jaar zijn er verschillende nieuwe klinische en epidemiologische onderzoeken gepubliceerd waarin de invloed van cafeïne of andere methylxanthines op de cognitieve prestaties met betrekking tot AD werd onderzocht, zie Tabel 1.

Jee Wook Kim en collega's analyseerden de relatie tussen de levenslange koffie-inname en AD-biomarkers in het menselijk brein met behulp van neuroimaging-technieken zoals positronemissietomografie (PET), magnetische resonantiebeeldvormingsscans en klinische beoordeling. De studie omvatte 411 deelnemers met een inclusiecriterium voor patiënten die al lijden aan milde cognitieve stoornissen (MCI), maar zonder de diagnose dementie.

De deelnemers aan het onderzoek werden verdeeld in hoge en lage/geen koffieconsumenten: 269 deelnemers, die geen koffie consumeerden of<2 cups/day and 142 participants stated to drink two or more than two cups per day, reflecting higher coffee intake. The authors reported that a higher lifetime coffee intake was significantly associated with a reduced pathological cerebral amyloid deposition and could therefore be linked to a lowered risk for AD or cognitive decline even after controlling for potential cofounders. 

Naast de associatie tussen koffie-inname en verminderde amyloïdafzetting, werd er geen correlatie gedetecteerd tussen koffie-inname en AD-geassocieerd glucose-hypometabolisme, atrofie of corticale dikte, en hyperintensiteiten van de witte stof in de hersenen [7]. Deze studie komt overeen met oudere resultaten verkregen door transgene muismodellen of dieren die een verlaagde A-concentratie aantonen [8,9].

Interessant is dat uit dit onderzoek ook bleek dat het effect meer uitgesproken was bij langdurige koffiedrinkers, wat suggereert dat de positieve effecten van een hogere koffie-inname tegen A-pathologie meer chronische effecten met zich meebrengen die verband houden met een regelmatige langdurige blootstelling in plaats van een kortetermijneffect van cafeïne. Deze resultaten zouden kunnen helpen verklaren waarom sommige eerdere onderzoeken onder deelnemers met een kortere blootstelling aan cafeïne een zwakke of geen correlatie lieten zien tussen cafeïne en cognitieve achteruitgang of amyloïdbelasting, waarbij wordt benadrukt dat niet alleen de cafeïneconcentratie maar ook de duur van de blootstelling een cruciale rol speelt voor de gunstige effecten van cafeïne. methylxanthines in AD.

In deze context moet een nieuwe meta-analyse van acht observationele prospectieve onderzoeken van Larsson en Orsini worden opgemerkt. De auteurs ontdekten geen statistisch significant verband tussen koffieconsumptie en het risico op dementie. Het 95% betrouwbaarheidsinterval van dementie voor één kopje koffie/dag was 0.92, twee kopjes/dag 0.90, drie kopjes/dag0,93, vier kopjes/dag 1.01, en vijf kopjes/dag 1.11.

In lijn met de auteurs moet worden opgemerkt dat de koffieconsumptie, vooral over langere tijd, kan variëren en moeilijk precies in te schatten is. Bovendien werden drie onderzoeken die de effecten van koffieconsumptie op het AD-risico lieten zien, niet opgenomen omdat ze verschillende kwantitatieve categorieën van koffieconsumptie gebruikten [10-13].

Een ander interessant aspect komt naar voren uit een recent onderzoek van Iranpour en collega's waarin gegevens van de National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) werden geanalyseerd, waaraan 1440 deelnemers ouder dan 60 jaar deelnamen [14].

Door verschillende cognitieve tests toe te passen, rapporteerden de auteurs een zwak positief verband tussen een hoge cafeïne-inname en de cognitieve functie. Belangrijk is dat de correlatie sterker was onder mannen dan onder vrouwen, wat de nadruk legt op een potentiële behoefte aan subgroepanalyse naast het combineren van studies in meta-analyse om grote maar waarschijnlijk zelfs meer heterogene cohorten te verkrijgen.

Samenvattend kan worden gezegd dat de correlatie tussen koffieconsumptie en het risico op AD met betrekking tot dosisafhankelijkheid nog steeds controversieel is en momenteel niet zonder onzekerheid kan worden beantwoord bij gebrek aan verder onderzoek.

2.1.1. Zijn de positieve effecten te wijten aan cafeïne of andere verbindingen in koffie?

Naast cafeïne bevat koffie verschillende biologische verbindingen waarvan bekend is dat ze biologisch actief zijn, zoals fenylindanen of moleculen die worden geproduceerd tijdens het branden van koffiebonen [15,16].

Daarom is het moeilijk de vraag te beantwoorden of de potentieel positieve waargenomen effecten te wijten zijn aan cafeïne of andere stoffen. Om precies deze belangrijke vraag te beantwoorden, analyseerden Xue Dong en collega's in hun onderzoek de associatie tussen koffie, cafeïnehoudende koffie, cafeïnevrije koffie en de cafeïne-inname uit koffie met cognitieve prestaties.

De CERAD-test (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease) en DSST (Digit Symbol Substitution Test) werden uitgevoerd bij ruim 2500 deelnemers uit de NHANES van 60 jaar of ouder zonder enige diagnose van AD.

Er werden significante associaties met cognitieve prestaties gerapporteerd voor koffie, cafeïnehoudende koffie en cafeïne uit koffie, maar niet voor cafeïnevrije koffie [17], wat de belangrijke rol van methylxanthine-cafeïne in koffie onderstreept.

Omdat oudere onderzoeken echter ook gunstige effecten van andere stoffen in koffie kunnen aantonen – naast cafeïne – zou dit resultaat de impact van cafeïne moeten benadrukken, maar het sluit niet uit dat andere stoffen, vooral in combinatie met cafeïne, ook kunnen bijdragen aan een beschermend effect [18, 19].

2.1.2. Het effect van andere methylxanthines op de ziekte van Alzheimer

Naast cafeïne zijn er verschillende andere methylxanthines bekend die potentiële beschermende effecten hebben met betrekking tot hun moleculaire mechanisme. Er is echter zeer weinig bekend over hun potentiële beschermende functie met betrekking tot AD in klinische onderzoeken of gegevens verkregen uit menselijke monsters.

De Leeuw onderzocht de associatie van verschillende nutritionele biomarkers met klinische progressie bij patiënten met cognitieve achteruitgang. Het bleek dat theobromine verhoogd was bij een subgroep van patiënten met lagere A42-waarden, maar ook hogere totale en gefosforyleerde tau-waarden. Bovendien bleken hoge theobrominespiegels verband te houden met cognitieve achteruitgang bij patiënten met milde cognitieve stoornissen (MCI) [20].

Op het eerste gezicht zouden deze resultaten kunnen wijzen op een negatieve invloed van methylxanthines op de ziekteprogressie. Er moet echter rekening mee worden gehouden dat cafeïne in de lever wordt gemetaboliseerd tot theobromine.

Een snellere of gewijzigde metabolisatiesnelheid van cafeïne kan de theobromine verhogen, maar dan met een verlaagd cafeïnegehalte. Het is aangetoond dat theobromine vergeleken met cafeïne een lager anti-amyloïdogeen potentieel heeft [21].

Daarom zou de associatie van verhoogd theobromine met cognitieve achteruitgang kunnen worden beïnvloed door de snellere afbraak van cafeïne, wat resulteert in lagere cafeïneniveaus.

Omdat cafeïne in dit artikel echter niet wordt onderzocht, is deze mogelijke verklaring speculatief. Niettemin werd in een recent artikel van Mullins en collega's, in lijn met deze argumentatie, besproken of gegevens over het genoombrede single nucleotide polymorphism (SNP) kunnen helpen de individuele reactie op voedingsinterventies te voorspellen.

Het CYP1A2-gen dat codeert voor cytochroom P450 1A2 is verantwoordelijk voor ongeveer 95% van de metabolisatie van cafeïne, en dertien SNP's zijn met dit gen geassocieerd. Eén van deze SNP’s (rs762551) beïnvloedt de gevoeligheid voor cafeïne en hoe snel het wordt gemetaboliseerd [22].

Helaas is het niet bekend of deze SNP geassocieerd is met AD, maar ongetwijfeld zou deze SNP in het CYP1A2-gen, die een impact heeft op de inname van cafeïne, de heterogene resultaten van klinische onderzoeken kunnen verklaren en zou deze in overweging moeten worden genomen bij verdere klinische onderzoeken, aangezien SNP-gegevens tegenwoordig snel en gemakkelijk beschikbaar zijn. goedkoop verworven.

Daarom moeten CYP1A2-varianten in klinische onderzoeken worden beschouwd als een extra belangrijke factor die de farmacokinetiek van methylxanthines sterk beïnvloedt.

Belangrijk is dat de farmacokinetiek van methylxanthines verder kan worden beïnvloed door levensstijl of voedingsgewoonten. Er is bijvoorbeeld gemeld dat cafeïneconsumptie in combinatie met stoppen met roken in verband wordt gebracht met meer dan tweemaal zo hoge cafeïneplasmaspiegels, die zelfs symptomen van cafeïnetoxiciteit zouden kunnen veroorzaken [23].

Samenvattend maakt het gebrek aan kennis van de methylxanthine-plasmaspiegels of de levensstijlgewoonten die de farmacokinetiek van methylxanthines verstoren, en de aanvullende analyse van CYP1A2-varianten, het moeilijk om de potentie van methylxanthines bij de behandeling of preventie van neurodegeneratieve ziekten in te schatten. voorbehoud bij het interpreteren van eerdere onderzoeken.

Bovendien vormen synthetische methylxanthines een interessante klasse van stoffen die mogelijk geschikt zijn om AD te behandelen of te voorkomen, vanwege hun vermogen om als fosfodiësteraseremmers te werken.

Een recente systematische review van klinische onderzoeken, epidemiologie en meta-analyses rapporteerde dat propentofylline de enige fosfodiësteraseremmer is die klinische onderzoeken naar de werkzaamheid heeft uitgevoerd die verbetering van de cognitie en de ernst van dementie bij milde tot matige AD-patiënten aantonen.

Propentofylline bleek de meest effectieve remmer te zijn van de fosfodiësterase-remmende xanthinederivaten door verschillende fosfodiësterase-isovormen te remmen, vooral fosfodiësterase 2 en 4.

De auteurs suggereren daarom een ​​gelijktijdige behandeling van propentofylline met de fosfodiësterase 5-remmer sildenafil voor de preventie of behandeling van AD [6]. Op basis van deze gegevens moeten verdere klinische onderzoeken worden uitgevoerd waarin het effect van dit synthetische gemethyleerde xanthine op de symptomen en de ernst van de ziekte wordt geanalyseerd.

Er moet rekening mee worden gehouden dat klinische onderzoeken beperkingen kunnen hebben, zoals niet-representatieve steekproefpopulaties, implicaties van verwarring of persoonlijke motivatie van de deelnemers om zelf hun koffieconsumptie te rapporteren. Andere interessante punten zijn de individuele cafeïnegevoeligheid en de bovengenoemde farmacokinetiek van methylxanthines.

2.2. Dierstudies/Moleculaire routes

Wat betreft de opname van cafeïne blijkt uit een dierstudie van Liang Jin en collega's dat de darmpermeabiliteit en orale absorptie van cafeïne niet werden beïnvloed in het amuismodel van familiale AD. Ze rapporteerden dat de plasma-cafeïneconcentratie en de totale blootstelling aan de hersenen na orale toediening niet verschilden tussen wildtype- en APP/PS1-muizen.

APP/PS1-muizen bevatten menselijke transgenen voor zowel APP met de Zweedse mutatie als PSEN1 met de L166P-mutatie, en vertegenwoordigen daarom een ​​transgeen muismodel dat A overproduceert en dat vaak wordt gebruikt om de neuropathologische mechanismen van AD te bestuderen, evenals de therapeutische effecten van medicijnen op AD. 26].

In lijn hiermee hebben de auteurs in een eerdere studie aangetoond dat de overvloed aan intestinale en hepatische Cyp1a2 niet anders was bij APP/PS1-muizen in vergelijking met wildtype muizen [27]. Deze gegevens suggereren dat cafeïne een potentiële therapie voor AD is, aangezien de opname ervan geen verminderde opname van patiënten die aan deze neurodegeneratieve ziekte lijden.

Een ander dieronderzoek, uitgevoerd door Zappettini en collega's, gebruikte een muismodel van AD-achtige Tau-pathologie (THY-Tau22 transgene muizen) voor onderzoek naar de langetermijngevolgen van blootstelling aan cafeïne in het vroege leven tijdens de zwangerschap.

Hun bevindingen suggereren dat aan Tau-pathologie gerelateerde pathologische kenmerken eerder verschijnen bij de nakomelingen van aan cafeïne blootgestelde muizen en suggereren daarom dat blootstelling aan cafeïne tijdens de zwangerschap een risicofactor is voor vroege AD-achtige pathologie [28].

Naast cafeïne werden ook de neuroprotectieve effecten van de metaboliet theobromine in dierstudies geanalyseerd. Yoneda en collega's rapporteerden dat oraal toegediend theobromine (0,05% gedurende 30 dagen) detecteerbaar is in plasma en hersenschors bij wildtype muizen. (De gebruikte muizenstam hier was C57BL/6NCr-muizen, de nomenclatuur van deze muizen is uitsluitend te danken aan hun oorsprong, aangezien na het vaststellen van de substam C57BL/6 in TheJackson Laboratory de sublijnen C57BL/6N en C57BL/6J werden gescheiden en Cr staat voor Charles River. omdat dit bedrijf in 1974 hun broedkolonies overnam [29]).

Het kan fungeren als een fosfodiësteraseremmer in de hersenen en verbetert de cAMP/CREB/BDNF-routes op een manier die de celoverleving en neuronale functies ondersteunt. Bovendien vertoonden de theobromine-voermuizen betere prestaties op een motorische leertaak met drie hendels [30]. Deze bevindingen suggereren een gunstige invloed van cacaoproducten op het leren en het geheugen.

In het geval van de adenosine A2-receptor (A2AR)-antagonist istradefylline, een farmaceutisch middel dat in Japan is goedgekeurd voor de ziekte van Parkinson (voor gedetailleerde informatie zie later), onderzocht een dierstudie uitgevoerd door Orr en collega's het vermogen van dit reagens om cognitieve functies bij ouder wordende muizen te verbeteren. met AD-achtige amyloïde plaque-pathologie.

De auteurs rapporteerden een verhoogd ruimtelijk geheugen en gewenning bij transgene APP-muizen die werden behandeld met lage doses istradefylline (minder dan of gelijk aan 10 mg/kg/dag) en onderstrepen het belang van verder onderzoek naar deze adenosinereceptorantagonist als een potentiële therapeutische benadering voor AD of andere neurodegeneratieve ziekten. naast PD [31].

In deze context suggereert een recent in vitro onderzoek van Franco en collega's dat antagonisten van A2AR de functie van N-methyl D-aspartaat ionotrope glutamaatreceptoren (NMDAR) beïnvloeden, aangezien A2AR-activering leidt tot een hogere NMDAR-functionaliteit in neuronen [32].

In de afgelopen jaren zijn verschillende experimentele onderzoeken uitgevoerd om de moleculaire mechanismen op te helderen die ten grondslag liggen aan de waargenomen gunstige effecten van methylxanthines zoals cafeïne bij AD.

Gastaldo en collega's onderzochten in hun onderzoek of voedselingrediënten (onder andere cafeïne) de A-peptideaggregatie bij AD kunnen beïnvloeden via een indirecte, membraangemedieerde route, aangezien bekend is dat membranen een cruciale rol spelen in de vroege stadia van peptideaggregatie.

De auteurs gebruikten synthetische hersenmembranen om de invloed van cafeïne op de grootte en volumefractie van aggregaten bestaande uit dwarsvellen van het membraanactieve fragment A 25-35 te analyseren.

Er werd gerapporteerd dat cafeïne zich spontaan in de membranen verdeelt in de eerste 150 ns van de moleculaire dynamica-simulatie en dat het zich voornamelijk in het kop-staart-grensvlak van de membranen bevond - en sommige ook tijdelijk in de hydrofobe kern. Via microscopie werd gevonden dat de A 25-35-peptiden uitgesproken amyloïdefibrillen vormen, die zich op de bovenkant van de membranen bevinden in de aanwezigheid van cafeïne.

Bovendien ontdekten ze met behulp van röntgendiffractie dat cafeïne leidt tot membraanverdikking en een afname van de membraanvloeibaarheid, en dat de aanwezigheid van het A 25-35 peptidesan de lokale membraankromming vergroot, wat waarschijnlijk wordt veroorzaakt door de vorming van extracellulaire A-aggregaten en fibrillen. Bovendien vonden ze in hun UV-zichtbare spectroscopiestudies met thioflavine T een significante toename van het fluorescentiesignaal van -sheets bij 420 nm na toevoeging van cafeïne [33].

Soortgelijke resultaten met betrekking tot de invloed van cafeïne op membranen werden verkregen in een van de eerdere onderzoeken van de auteurs [34]. Met betrekking tot cafeïne en A-peptiden rapporteerden Gupta en collega's als resultaat van hun moleculaire dynamische simulaties een desorganisatie van kruisstructuren van A. }} fibrillenin aanwezigheid van cafeïne. Dit destabiliserende effect zou de vorming van aggregaten verder kunnen remmen [35].

Wat betreft homeostase onderzochten Janitschke en collega's de effecten van de methylxanthines cafeïne, theobromine, theofylline, pentoxifylline en propentofylline in menselijke neuroblastoomcellen.

Ze concludeerden dat de geanalyseerde xanthinederivaten de niveaus van A verlagen via pleiotrope mechanismen door de verwerking van het amyloïde precursoreiwit te verschuiven van de amyloïdogene naar de niet-amyloïdogene route via het beïnvloeden van eiwitstabiliteiten en genexpressies en door de betrokken secretasen rechtstreeks te beïnvloeden.

Bovendien verminderen deze methylxanthines de oxidatieve stress, het cholesterolgehalte en de aggregatie van A 1-42 in SH-SY5Y-neuroblastoomcellen [21]. Een ander pad waarlangs cafeïne zijn farmacologische activiteit zou kunnen mediëren, is het cholinerge systeem.

In deze context gebruikten Fabiani en collega's enkelkanaalsopnamen en fluorescentiemetingen om de invloed van cafeïne op de nicotine-acetylcholinereceptor (AChR) te onderzoeken.

Hun resultaten laten zien dat cafeïne werkt als een gedeeltelijke agonist en anionkanaalblokker op neuronale 7 en spiernicotinische receptoren (AChR) bij verschillende concentraties en suggereren dat dit methylxanthine een multitarget-gericht medicijn is voor de behandeling van AD [36].

Interessant is dat Kumar en collega's meer dan 600 moleculen van natuurlijke oorsprong hebben gescreend op hun vermogen om het acetylcholinemetabolisme te moduleren. Ze ontdekten dat cafeïne een vergelijkbaar AChE-remmend potentieel heeft als donepezil, een veelgebruikt medicijn voor de behandeling van milde tot matige dementie.

Bovendien vertoont cafeïne geen neurotoxiciteit in primaire (E18) hippocampale neuronen, maar verbetert het de neuronale overleving aanzienlijk en beschermt het tegen neurodegeneratie [37].

For more information:1950477648nn@gmail.com