Deel 1: Cannabinoïde receptor type 2 bevordert nierfibrose door middel van orkestratie - catenine-signalering

Contactpersoon: emily.li@wecistanche.com

Shan Zhou, et al

State Key Laboratory of Organ Failure Research, National Clinical Research Center ofNierZiekte, Division of Nephrology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, China;' Department of Nephrology, Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities, Baise, Guangxi, China;>Afdeling Nefrologie, Huadu District People's Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, China; Afdeling Pathologie, Universiteit van Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania, VS; en Bioland Laboratory (Guangzhou Regenerative Medicine and Health, Guangdong Laboratory), Guangzhou. China

Het endocannabinoïde systeem heeft meerdere effecten. Door interactie met cannabinoïde receptor type 1 en type 2, kan dit systeem de progressie van de ziekte sterk beïnvloeden.

Cistanche kan nierziekte behandelen

Eerder toonden we aan dat geactiveerde cannabinoïde receptor type 2(CB2) gemedieerdenierfibrose. De onderliggende mechanismen blijven echter onderbepaald. Hier melden we dat CB2 voornamelijk werd opgereguleerd innierbuisvormigepitheelcellen in modellen voor unilaterale urinewegobstructie en ischemie-reperfusieschade bij muizen en bij patiënten met een verscheidenheid aannierziekten. CB2-expressie was nauw gecorreleerd met de progressie van nierfibrose en ging gepaard met de activering van -catenine.

Bovendien induceerde CB2 de vorming van een -arrestin 1/Src/-catenine-complex, dat verder de nucleaire translocatie van -catenine veroorzaakte en fibrotisch letsel veroorzaakte. Incubatie met XL-001, een inverse agonist voor CB2, of knockdown van -arrestin 1 remde CB2-triggerde activering van -catenine en fibrotisch letsel. Met name CB2 versterkte Wnt1-geïnduceerde -arrestin 1/ -catenine-activering en verhoogde de pathogenese vannierfibrosebij muizen met eenzijdige ischemie-reperfusieschade of foliumzuur-geïnduceerde nefropathie. Knockdown van -arrestin 1 remde de CB2-agonist AM1241-geïnduceerde -catenine-activering ennierfibrose. Door middel van promotorsequentieanalyse werden vermeende transcriptiefactorbindingsplaatsen voor T-celfactor/lymfoïde versterkerfactor gevonden in de promotorregio's van het CB2-gen, ongeacht de soort. Overexpressie van -catenine induceerde de binding van T-celfactor/lymfoïde versterkende factor-1 aan deze plaatsen, bevorderde de expressie van CB2, -arrestin 1, en het proto-oncogen Src, en veroorzaakte hun accumulatie. De CB2/-catenine-route lijkt dus een wederzijdse activatie-feedbacklus te creëren die een centrale rol speelt in de pathogenese vannierfibrose.

Translationele verklaring

Cannabinoïde-receptoren zijn betrokken bij weefselfibrose. Hoewel is gemeld dat activering van cannabinoïde receptor type 1 nierfibrose medieert, moet de rol van cannabinoïde receptor type 2 (CB2) nog in detail worden aangetoond. Deze studie levert bewijs voor de schadelijke rol van CB2 in de pathogenese van nierfibrose. De bevindingen benadrukken een nieuwe CB2/-catenine-route die nierfibrose bevordert. Blokkade van CB2 is een potentiële therapeutische interventie om nierfibrose bij verschillende nefropathieën te voorkomen. De bevindingen geven ook gezondheidswaarschuwingen aan de snelgroeiende groep van endocannabinoïde consumenten, voor zowel recreatieve als medicinale doeleinden.

Het endocannabinoïdesysteem speelt een cruciale rol bij cardiovasculaire, neurodegeneratieve en metabole ziekten. Door interactie met cannabinoïdereceptoren type 1 (CB1) en type 2 (CB2), kan het endocannabinoïdesysteem ook de prognose vannierziekten. CB1 speelt een nadelige rol bij nierfibrose.-De rol van CB2 bij nierfibrose blijft echter ongrijpbaar.

Eerder werd gemeld dat CB2 betrokken is bij het immuunsysteem. "Onlangs werd gevonden dat CB2 tot expressie wordt gebracht in de nieren.5,1-1 Bij vroege diabetische nefropathie en podocyten speelt CB2 een beschermende rol bij de cellulaire integriteit. , bij fibrotisch letsel, wordt CB2 opgereguleerd in tubulaire cellen en is het betrokken bij fibrogene reacties, zoals gerapporteerd in ons vorige werk. CB2 komt ook tot expressie in interstitiële fibroblasten en macrofagen en bemiddelt hun activering. Merk op dat de niveaus van 2-arachidonoylglyceril (2-AG), de belangrijkste endogene ligand van CB2, zijn ook verhoogd bij obstructievenieren. Hoewel een eerdere studie erop wees dat de activering

Figuur 1| Cannabinoïde receptor type 2 (CB2) wordt tijdsafhankelijk geïnduceerd in beschadigde nieren en wordt geassocieerd met fibrogenese. (a) Representatieve microfoto's die CB2-expressie en collageenafzetting in de nieren tonen na ischemie-reperfusiebeschadiging (IRl). IRI-chirurgie werd uitgevoerd bij muizen en muizen werden op de aangegeven tijdstippen opgeofferd. Cryosecties werden onderworpen aan fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) kleuring voor CB2 (boven), en parattine secties werden onderworpen aan Masson's trichroom kleuring voor collageenafzetting (onder). Pijlen geven positieve kleuring aan. Voor CB2 FISH-kleuring, bar =75 um; voor Masson's trichroomkleuring, bar=50 um.(b,C) Lineaire reqressie die aantoont dat CB2 in de nieren positief gecorreleerd is met de mate van fibrose of neutrofiel gelatinase-geassocieerde lipocaline (NGAL) expressie in het IRl-muismodel. Muizen werden 3 of 7 dagen na IRI opgeofferd. Nier-mRNA-niveaus van CB2 en NGAL werden beoordeeld door kwantitatieve polymerasekettingreactienierfibrose werd geanalyseerd door kwantificering van Masson's trichroomkleuring. De Spearman-correlatiecoëfficiënt (Rs) en P-waarde worden weergegeven. (dg) Representatieve Western-blot- en kwantitatieve gegevens die renale expressie van fibronectine, g-gladde spieractine (SMA) en nierbeschadigingsmolecuul -1 (Kim-1) op aangegeven tijdstippen na IRl laten zien. Cijfers (1-3) geven elk individueel dier in een aiven-groep aan.**P<0.01 versus="" the="" sham="" control="" group;=""><><0.001 versus="" the="" iri="" 3d="" group="" (n="5-6).">