Contact:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Klik hier voor informatie over deel I (Inleiding, materialen en methoden) van dit artikel.

Nierepitheel-gerichte mitochondriale transcriptiefactor A-deficiëntie resulteert in progressieve mitochondriale uitputting geassocieerd met de ernstige cystische ziekte--Deel II

Ken Ishii^1,2,11et al.

DISCUSSIE

Hier stellen we een kritische functie vast voor mt-transcriptiefactor TFAM in de homeostase van nierweefsel. We tonen aan dat de inactivering van TFAM in SIX2 maar niet in HOXB7-voorlopercellen resulteerde in de ontwikkeling van ernstige postnatale cystische ziekte, die gepaard ging met mt-depletie en een metabole verschuiving van OXPHOS naar glycolyse. Bovendien zijn een afname van cellulaire TFAM-niveaus en mt-disfunctie karakteristieke kenmerken van murine en humane PKD(polycysteuze nierziekte), wat suggereert dat een vermindering van de TFAM-activiteit kan bijdragen aan en/of de ontwikkeling van cystische nierziekte kan moduleren.

Patiënten met mt-ziektesyndromen zijn vatbaar voor ontwikkelingnierpathologie.Nierziektein deze setting manifesteert zich vaak als tubulaire disfunctie en/of tubulo-interstitiële ziekte, terwijl de vorming van niercysten zeldzaam is.12,19 22 Hoewel mutaties in TFAM-gereguleerde genen, zoals MT-CO1, 23 zijn geïdentificeerd bij patiënten met de tubulo-interstitiële ziekte, mutaties in TFAM zelf zijn niet gemeld bij patiënten met chronischenierziekte. Niettemin is de progressie van chronische nierziekte onlangs in verband gebracht met verminderde TFAM-activiteit, wat resulteerde in de activering van fibrotische en inflammatoire routes als gevolg van mt-stress.14,24 In tegenstelling tot Six2-Tfam^-/-mutanten, muizen met Ksp-Cre-gemedieerde Tfam-inactivatie ontwikkelden nierfibrose en -ontsteking, maar geen cystische ziekte. De fenotypische verschillen tussen de 2 modellen zijn waarschijnlijk een weerspiegeling van welke nierceltypen het doelwit waren, evenals de differentiatietoestand van cellen die Cre tot expressie brengen. Ksp-Cre bemiddelt recombinatie in het distale nefron met prominente Cre-activiteit in het medullaire dikke opstijgende deel van het Henle-segment en ureterknop-afgeleide CD,25 terwijl Six2-eGFP/Cre tot expressie wordt gebracht in cap-mesenchym en niet gericht is op ureterica. van knop afgeleide nefronsegmenten.16 In overeenstemming met deze bevindingen is de toename in afzetting van extracellulaire matrix en afwezigheid van cystische ziekte bij 15-maanden oude Hoxb7-Tfam/mutanten; Hoxb7-Cre richt zich op ureterknop-afgeleide nefronsegmenten (aanvullende figuur S5).26 Bovendien, in overeenstemming met het idee van de ontwikkelingsstadium- en celtype-afhankelijkheid is de observatie dat inactivering van Tfam met behulp van Nphs{{16 }}Cre (Podocin-Cre) resulteerde niet in ontwikkelings- of volwassen nierfenotypes27, terwijl Six2-Tfam^-/- muizen ontwikkelden significante albuminurie.

Acteoside inCistancheis goed voorpolycysteuze nierziekte

Defecten in nefrondifferentiatie waren niet geheel onverwacht in Six2-Tfam^-/- muizen omdat cellulaire differentiatie in verband is gebracht met een grotere afhankelijkheid van OXPHOS voor ATP-generatie, terwijl ongedifferentieerde pluripotente cellen de voorkeur geven aan glycolyse boven OXPHOS om aan de energiebehoefte te voldoen.28 In hoeverre heeft het progressieve verlies van OXPHOS-activiteit op zich bijgedragen aan cystogenese in Six{{1} }Tfam^-/-mutanten verdient nader onderzoek. Recente studies hebben aangetoond dat mutaties in PKD(polycysteuze nierziekte)1, die verantwoordelijk zijn voor 85 procent van de ADPKD-gevallen29, zijn geassocieerd met verhoogde glycolytische flux.30 De pathofysiologische en therapeutische betekenis van deze bevinding is echter niet helemaal duidelijk omdat de effecten van glucosedeprivatie op cysteproliferatie en PKD-progressie controversieel zijn. 31,32.

Hoewel we niet voorstellen dat TFAM-disfunctie een primaire gebeurtenis is in de ontwikkeling van PKD(polycysteuze nierziekte), onze studies verhogen de mogelijkheid dat TFAM-disfunctie een bijdragende rol kan spelen in de pathogenese en / of progressie ervan. We demonstreren dat de TFAM-eiwitniveaus zijn verlaagd in epitheelcellen die cysten bekleden van muriene en menselijke PKD-weefsels en vonden dat Six2-Tfam^-/- weefsels delen moleculaire kenmerken met PKD(polycysteuze nierziekte)weefsels die verband houden met cystogenese. Abnormale ciliafunctie is betrokken bij de pathogenese van niercystische ziekten.29,33,34 Hoewel de afwezigheid van cilia is gemeld voor sommige PKD's(polycysteuze nierziekte)diermodellen, 35,36 trilhaartjes worden gevormd in Pkd1^-/-epitheelcellen37 en werden ook gedetecteerd in niercysten van Six2-Tfam^-/- muizen (aanvullende figuur S3). Verschillende signaalroutes gekoppeld aan cystogenese zijn betrokken bij cilia-geassocieerde signalering. Deze omvatten door mitogeen geactiveerde proteïnekinase/extracellulaire signaal-gereguleerde kinasesignalering en b-catenine-gereguleerde routes.33 Zowel de p-ERK- als de b-cateninespiegels waren verhoogd in Six2-Tfam^-/- nieren, wat suggereert dat deze routes werden geactiveerd. Deze bevindingen komen overeen met waarnemingen gedaan in menselijke ADPKD-cellen en in verschillende muizen PKD(polycysteuze nierziekte)modellen.38–43.

Door peroxisoomproliferator geactiveerde receptor-gamma-coactivator 1a (PGC-1a), een stroomopwaartse transcriptionele regulator van TFAM en aanjager van mt-biogenese, was verlaagd in cellijnen geïsoleerd uit patiënten met ADPKD en zou, naast TFAM zelf, vertegenwoordigen een potentieel therapeutisch doelwit voor PKD(polycysteuze nierziekte). Er is voorgesteld om een ​​reductie in PGC-1a-expressie te bevorderen om cysteproliferatie te bevorderen als gevolg van verhoogde mt-superoxideproductie in PKD(polycysteuze nierziekte)1-defecte cellen.44 Hoewel we de mt ROS-productie in ons model niet hebben gemeten, was weefselspecifieke TFAM-inactivatie in andere celtypen geassocieerd met een afname en niet een toename van de mt ROS-productie.9 Naast de PGC -1a/TFAM-as, recente studies hebben een mogelijke rol voor hypoxie en de hypoxie-induceerbare factor-route in de therapie van mt-ziekten benadrukt.45,46 In welke mate hypoxie-geassocieerde routes therapeutisch kunnen worden gebruikt voor de behandeling van ziekten die verband houden met mt-disfunctie, zoals PKD, vereist nader onderzoek.

Samenvattend tonen onze gegevens aan dat mt-transcriptiefactor TFAM vereist is voor normale nefrondifferentiatie en dat verlies van TFAM-activiteit in nierepitheelcellen moleculaire en metabolische kenmerken reproduceert die verband houden met PKD(polycysteuze nierziekte). Onze bevindingen bieden een sterke reden voor verder onderzoek naar de rol van mt-gezondheid en -functie bij cystogenese. We stellen voor dat therapeutische strategieën die gericht zijn op het verbeteren van de mt-gezondheid gunstig kunnen zijn voor de behandeling van patiënten met PKD(polycysteuze nierziekte).

Figuur 7|Mitochondriale transcriptiefactor A (TFAM) expressie in niercysten van patiënten metpolycysteuze nierziekteis verminderd. (a) Representatieve afbeeldingen van in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde coupes van normale menselijke nieren en nieren vanpolycysteuze nierziekte(PKD) patiënten geanalyseerd door immunohistochemie voor TFAM-expressie, door immunofluorescentie (IF) voor spanningsafhankelijke anion-selectieve kanaal 1-expressie (VDAC) en door RNA-fluorescerende in situ hybridisatie voor mitochondriaal gecodeerd cytochroom-c-oxidase 1 (MT-CO1) en mitochondriaal gecodeerde ATP-synthasemembraansubeenheid 6 (MT-ATP6) mRNA-expressie. Pijlen identificeren cysten die epitheelcellen bekleden, nummertekens geven cyste lumina weer en sterretjes geven glomeruli weer. Bar =100 mm voor afbeeldingen met een lage vergroting en 10 mm voor afbeeldingen met een hoge vergroting. (b) Representatieve 3-dimensionale gestructureerde verlichtingsmicroscopische beelden van menselijke PKD (polycysteuze nierziekte)niercoupes geanalyseerd met IF voor VDAC-expressie. 4', 6-diamidino-2-fenylindol (DAPI) werd gebruikt voor nucleaire kleuring (blauwe fluorescentie). Stippellijnen markeren tubuli en nummerborden geven tubular of cyst lumina weer. Mitochondriaal (mt) volume werd gekwantificeerd met behulp van Imaris-software (n=5). Staaf=4 mm. Gegevens worden weergegeven als gemiddelde plus -SEM en werden geanalyseerd met behulp van de Student's t-test. *P < 0.05.="" om="" de="" weergave="" van="" deze="" afbeelding="" te="" optimaliseren,="" raadpleegt="" u="" de="" online="" versie="" van="" dit="" artikel="" op="">

Cistancheis goed voorpolycysteuze nierziekte

METHODEN

Het genereren van het voorwaardelijke Tfam-allel is elders beschreven.9 Een gedetailleerde beschrijving van muislijnen en experimentele methoden is te vinden in de sectie Aanvullende methoden en materialen. RNAseq-datasets worden gedeeld op geo@ncbi.nlm.hih.gov(toegangsnummer GSE147189).

statistische analyse

Gegevens worden gerapporteerd als gemiddelde SEM. Statistische analyses werden uitgevoerd met Prism 6-software (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) met behulp van de Student's t-test. Overleving werd geanalyseerd met behulp van de Kaplan-Meier-methode en groepen werden vergeleken met de log-rank-test. P-waarden van minder dan 0,05 werden als statistisch significant beschouwd.

Studie goedkeuring

Alle procedures met muizen werden uitgevoerd in overeenstemming met de richtlijnen van de National Institutes of Health voor het gebruik en de verzorging van levende dieren en werden goedgekeurd door de Vanderbilt University Institutional Animal Care and Use Committee.

OPENBARING

Alle auteurs verklaarden geen concurrerende belangen.

DANKBETUIGING

VHH wordt ondersteund door de Krick-Brooks-leerstoel in Nefrologie aan de Vanderbilt University, National Institutes of Health verleent R01-DK101791 en R01-DK081646 en een Department of Veterans Affairs Merit Award 1I01BX002348. Verdere steun werd verleend door subsidies van de National Institutes of Health R01-DK103033 (PVT), R01-DK108433 (MS) en R01-DK56942 (ABF); Vanderbilt's O'BrienNierCentrum (P30-DK114809); Diabetesonderzoeks- en trainingscentrum van Vanderbilt (P30-DK20593); de kern van Digital Histology Shared Resource bij Vanderbilt University Medical Center (www.mc.vanderbilt.edu/dhsr); de Translational Pathology Shared Resource-kern (P30-CA68485); het Vanderbilt Mouse Metabolic Phenotyping Center (U24-DK059637); en de Shared Instrumentation-subsidie ​​S10-OD023475. Informatie over werkzaamheden uitgevoerd in het Haase-lab is te vinden op www.haaselab.org.

AUTEURS BIJDRAGEN

VHH bedacht het project. KI, HK en VHH ontwierpen de onderzoeksstudies, analyseerden en interpreteerden gegevens, schreven het manuscript en maakten figuren. KI, HK, NG, KT, AL, CT, OD en CRB voerden experimenten uit en verzamelden en analyseerden gegevens. MS, NSC en PVT leverden muisreagentia en muisweefsels en conceptuele input en hielpen bij de interpretatie van gegevens. ABF en MEK leverden menselijke weefsels.

Cistancheis goed voorpolycysteuze nierziekte

AANVULLEND MATERIAAL

Aanvullend bestand (PDF)

Figuur S1. Geassocieerd met figuur 1. Heterozygote Tfam-inactivatie in SIX2-voorlopercellen associeert niet metnierziekte. Getoond worden representatieve afbeeldingen van in formaline gefixeerde, in paraffine ingebeddenier sections from Cre littermate control and heterozygous Six2-Tfam β/ mice at (A) 3 months of age and (B) >10 months of age. Sections were stained with alcian blue/periodic acid–Schiff (AB-PAS) and analyzed by immunohistochemistry (IHC) for a smooth muscle actin (ACTA2) expression. Asterisks depict glomeruli. Bars ¼ 100 mm. Right panels show blood urea nitrogen (BUN) levels and renal mt DNA content in Cre littermate control and Six2-Tfamþ/mutant mice at 3 months of age (n ¼ 5 and 6, respectively) and age>10 maanden (respectievelijk n =4 en 3). Gegevens worden weergegeven als gemiddelde 0,01. SEM en werden geanalyseerd met de 2-tailed Student's t-test; **P<>

Figuur S2. Geassocieerd met figuur 1.Tfam^-/- niercysten zijn afgeleid van cellen met Six2-eGFP/Cre-expressie. Getoond worden representatieve afbeeldingen van in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde niercoupes van Six2-mT/mG;Tfam^-/-muizen geanalyseerd door immunofluorescentie (IF) met antilichamen tegen het verbeterde groen fluorescerende eiwit (eGFP) en tdTomato rood fluorescerend eiwit. eGFP-expressie geeft zes2- eGFP/Cre-gemedieerde recombinatie van het mT/mG Cre-reporter-allel aan. (A) IF-analyse van tdTomato- en/of eGFP-expressie innierenop leeftijd P7, P14 en P29. Sterretjes geven grote cysten weer die zijn afgeleid van zes2-eGFP/Cre-gerichte cellen die eGFP tot expressie brengen (groene fluorescentie); cijfertekens geven 2 kleine cysten weer die zijn afgeleid van niet-gerichte, tdTomatoexpresserende cellen (rode fluorescentie). Rode pijlen geven eGFP-negatieve cellen weer (geen recombinatie). Witte pijlen geven eGFP-positieve cyste-voeringcellen weer (geeft recombinatie aan). Staaf=100 mm. (B) Analyse van TFAM-expressie door IF in Cre-controle en Six2-Tfam^-/-mutanten op de leeftijd van P7. Witte pijlen geven TFAM-positieve buisvormige structuren weer (rode fluorescentie). gl, glomerulus. Balk=25μm.

Figuur S3. Geassocieerd met figuur 1.Tfam^-/- nierenworden gekenmerkt door een verhoogde proliferatieve activiteit. (A) Representatieve afbeeldingen van niersecties van Cre nestgenootcontrole en Six2-Tfam^-/-muizen op de leeftijd van P14 werden geanalyseerd op Ki67-expressie door middel van immunohistochemie (IHC). Rode pijlen geven Ki67-positieve cellen aan die de controle hebben enTfam^-/- niers. Staaf =100 mm. (B) Immunoblot-analyse van ERK-, fosfo-ERK (p-ERK) en b-catenine-expressie in zijn geheelnierhomogenaten van Cre-nestgenootcontrole en Six2- Tfam / mutante muizen op de leeftijd van P14. (C) Gesplitste caspase 3-expressies in formaline-gefixeerd, in paraffine ingebedniersecties van Cre nestgenootcontrole en Six2-mT/mG;Tfam^-/- muizen op leeftijd P14 geanalyseerd door IHC. Rode stippen werden over gespleten caspase 3-positieve cellen geplaatst om de weefselverdeling bij een vergroting met een laag vermogen te illustreren. Rode pijlen geven gesplitste caspase 3-positieve cellen weer in krachtige vergrotingsbeelden. Staven =1 mm (boven) en 100 mm (onder). (D) Ciliale axoneme labeling door immunofluorescentie met anti-geacetyleerde a-tubuline kleuring. Getoond worden representatieve afbeeldingen van in formaline gefixeerde, in paraffine ingebeddeniersecties van Cre nestgenoot controle en Six2-Tfam^-/- mutante muizen op de leeftijd van P14. #, ##, ### geven respectievelijk kleine, middelgrote en grote cysten weer. Witte pijlen geven trilhaartjes weer. Staven =100 mm (boven) en 10 mm (onder).

Figuur S4. Geassocieerd met figuur 2. Inactivering van Tfam in SIX2-lijn remt de rijping van nefron. Getoond worden representatieve afbeeldingen van in formaline gefixeerde, in paraffine ingebeddeniersecties van Cre nestgenoot controle en Six2-Tfam^-/- mutante muizen op leeftijd P{{{{10}}}}, P7 en P14 (n=4–6). De sectie werd geanalyseerd door lectine histochemie met behulp van lotus tetragonolobus (LTL) lectine en Dolichos biflorus agglutinine (DBA) lectine. Wilms tumor 1 (WT1) eiwitexpressie werd geanalyseerd door immunofluorescentie. Gebieden met LTL- en DBA-tubuli werden gekwantificeerd met ImageJ (National Institutes of Health, Bethesda, MD); het aantal glomeruli werd handmatig geteld. Witte pijlen geven nefronen weer die reageren met LTL of DBA, en sterretjes geven glomeruli weer. Staven ¼ 100 mm. Gegevens worden weergegeven als gemiddelde SEM en werden geanalyseerd met een 2-tailed Student's t-test. **P < 0,01.="" ***p=""><>

Cistancheis goed voorpolycysteuze nierziekte

Figuur S5. Geassocieerd met figuur 2. Inactivering van Tfam in HOXB7-voorlopercellen resulteert niet in cyste-ontwikkeling. (A) Getoond worden representatieve afbeeldingen van in formaline gefixeerde, in paraffine ingebeddeniersecties van 3-een maand oude heterozygote Hoxb7-Tfamþ/ en Hoxb7-Tfam^-/- gemuteerde muizen. Secties werden gekleurd met Masson trichroom (MTrichrome) en geanalyseerd door immunofluorescentie (IF) voor tdTomato (TDT) en cytochroom oxidase IV (COX IV) expressie. Nummerborden geven verwijde tubuli weer in met MTrichrome gekleurde coupes, en sterretjes geven tdT-positieve van HOXB7-voorlopercellen afgeleide verzamelkanalen weer. (B) IF- en RNA-fluorescerende in situ hybridisatie (RNA-FISH) beelden van in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde niercoupes van 3-maanden oude heterozygote Hoxb7-Tfam^-/-en Hoxb7-Tfam^-/- gemuteerde muizen. Secties werden geanalyseerd op tdT- en AQP2-eiwitexpressie door IF- en tdT-RNA en mitochondriaal gecodeerde cytochroom-c-oxidase-subeenheid 1 (mt-Co1) RNA-expressie door RNA-FISH. Sterretjes tonen TD tot expressie brengende tubuli (verzamelkanalen). In Hoxb7-Tfam^-/- gemuteerde muizen tdT tot expressie brengende tubuli brengen geen AQP2 en mt-Co1 tot expressie. Staaf =100 mm. (C) Representatieve afbeeldingen vanniersecties van 15-controle van een maand oud en Hoxb7-Tfam^-/-muizen gekleurd met MTrichrome. Staaf =100 mm. Rechterpaneel, bloedureumstikstof (BUN) van Cre nestgenoot controlemuizen en Hoxb7-Tfam^-/- mutanten (n=6 elk). Gegevens worden weergegeven als gemiddelde SEM en zijn geanalyseerd met behulp van een 2-tailed Student's t-test.

Figuur S6. Geassocieerd met figuur 3. Gebrek aan expressie van nefronsegmentmarkers in cysten van Six2-Tfam^-/- nieren. Representatieve afbeeldingen van in formaline gefixeerd, in paraffine ingebedniersecties van Six2-mT/mG;Tfam^-/- muizen op de leeftijd van P14. Secties werden geanalyseerd door immunofluorescentie met antilichamen die specifiek zijn voor verbeterd groen fluorescerend eiwit (eGFP), megaline, uromoduline, thiazide-gevoelige natriumchloride-cotransporter (NCC) en aquaporine 2 (AQP2). De samengevoegde afbeeldingen worden rechts weergegeven. Pijlen geven buisvormige structuren aan die de respectieve nefronsegmentmarkeringen uitdrukken. Bar=100μm.

Figuur S7. Geassocieerd met figuur 4.Team^-/- epitheelcellen hebben een tekort aan MT-CO1. (A) Getoond worden representatieve afbeeldingen van in formaline gefixeerde, in paraffine ingebeddeniersecties van Six2-mT/mG;Tfam^-/- muizen op de leeftijd van P7. Niercoupes werden geanalyseerd door immunofluorescentie voor de expressie van verbeterd groen fluorescerend eiwit (eGFP) en mitochondriaal gecodeerde cytochroom c-oxidase subeenheid 1 (MT-CO1). eGFP-expressie geeft zes2-eGFP/Cre-gemedieerde recombinatie van het mT/mG Cre-reporter-allel aan. Sterretjes geven eGFP-negatieve tubuli weer (geen recombinatie), die MT-CO1 tot expressie brengen; nummerborden geven eGFP-positieve tubuli weer (gerecombineerd), die geen MT-CO1 tot expressie brengen, wat wijst op verlies van TFAM-functie. Staaf =100μm.

Figuur S8. Geassocieerd met Figuur 5. Inactivering van Tfam in SIX2-lijncellen verandert de expressie van metabole genen. Genoombrede RNA-expressie-analyse door RNAseq werd uitgevoerd met de hele niercortex geïsoleerd uit Cre-controle nestgenoot en Six2-Tfam^-/- mutante muizen op de leeftijd van P7. Getoond worden warmtekaarten die veranderingen illustreren in de expressiepatronen van genen die betrokken zijn bij oxidatieve fosforylering, glycolyse, glucosetransport, vetzuurmetabolisme en de tricarbonzuurcyclus (elk n=4).

Figuur S9. Geassocieerd met Figuur 6. TFAM-expressie is verminderd in Cyscpk/cpk-niercysten. (A) Getoond zijn representatieve afbeeldingen van formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde niersecties van Cys^cpk/cpkmuizen op de leeftijd van P18. Secties werden geanalyseerd door RNA-fluorescerende in situ hybridisatie voor mitochondriaal gecodeerde cytochroom c oxidase subeenheid 1 (mt-Co1) en mitochondriaal gecodeerde ATP synthase membraan subeenheid 6 (mt-Atp6) expressie, door immunofluorescentie (IF) voor spanningsafhankelijk anion-selectief kanaal 1 (VDAC) expressie, en door lectine histochemie met lotus tetragonolobus lectine (LTL). Witte pijlen geven de epitheelcellen van de cyste weer, de stippellijnen geven de epitheelcellen van de cyste weer, en de nummerborden geven de lumina van de cyste weer. Balken ¼ 100 mm (vergroting met laag vermogen) en 10 mm (vergroting met groot vermogen). (B) 3D gestructureerde verlichtingsmicroscopie (3D SIM) van wildtype nestgenootnierop leeftijd P18. Getoond worden representatieve beelden van niersecties gekleurd met LTL en geanalyseerd door IF voor cytochroom c-oxidase subeenheid IV (COX IV) en VDAC-expressie. Balk ¼ 10 mm (afbeeldingen met een laag vermogen vergroting) en 2 mm (afbeeldingen met een hoog vermogen vergroting). Asterisk toont een interstitiële celkern.

Figuur S10. Geassocieerd met Figuur 7. TFAM-expressie is verlaagd in niercysten van patiënten metpolycysteuze nierziekte. Relatieve TFAM-expressieniveaus in niercysten van 5 patiënten metpolycysteuze nierziektewerden beoordeeld door middel van immunohistochemie (n=5). Getoond wordt het aandeel cysten met lage of hoge TFAM-expressie in het epitheel van de cystebekleding. Het aantal cysten geteld per sectie wordt weergegeven in het wit.

Cistancheproducten zijn goed voorpolycysteuze nierziekte

Uittreksel uit: 'Nierepitheel gerichte mitochondriale transcriptiefactor A-deficiëntie resulteert in progressieve mitochondriale uitputting geassocieerd met ernstige cystische ziekte' door Ken Ishii1,2,11 et al.

---NierInternationaal (2021) 99, 657-670

REFERENTIES

1. West AP, Shadel GS. Mitochondriaal DNA in aangeboren immuunresponsen en inflammatoire pathologie. Nat Rev Immunol. 2017;17:363-375.

2. Kroonluchter NS. Evolutie van mitochondriën als signaalorganellen. Cel Metab. 2015;22:204-206.

3. Campbell CT, Kolesar JE, Kaufman BA. Mitochondriale transcriptiefactor A reguleert de initiatie van mitochondriale transcriptie, DNA-verpakking en het aantal kopieën van het genoom. Biochim Biophys Acta. 2012; 1819: 921-929.

4. Kukat C, Larsson NG. mtDNA maakt een U-bocht voor de mitochondriale nucleoïde. Trends Cell Biol. 2013;23:457-463.

5. Taanman JW. Het mitochondriale genoom: structuur, transcriptie, translatie en replicatie. Biochim Biophys Acta. 1999;1410:103–123.

6. Larsson NG, Wang J, Wilhelmsson H, et al. Mitochondriale transcriptiefactor A is noodzakelijk voor mtDNA-onderhoud en embryogenese bij muizen. Nat Genet. 1998;18:231–236.

7. Larsson NG, Rustin P. Diermodellen voor aandoeningen van de luchtwegen. Trends Mol Med. 2001;7:578-581.

8. Torraco A, Diaz F, Vempati UD, et al. Muismodellen van oxidatieve fosforyleringsdefecten: krachtige hulpmiddelen om de pathobiologie van mitochondriale ziekten te bestuderen. Biochim Biophys Acta. 2009; 1793: 171-180.

9. Hamanaka RB, Glasauer A, Hoover P, et al. Mitochondriale reactieve zuurstofsoorten bevorderen de epidermale differentiatie en de ontwikkeling van haarzakjes. Sci-signaal. 2013;6:ra8.

10. Vernochet C, Mourier A, Bezy O, et al. Vetspecifieke deletie van TFAM verhoogt de mitochondriale oxidatie en beschermt muizen tegen obesitas en insulineresistentie. Cel Metab. 2012;16:765-776.

11. Hall AM, Unwin RJ, Hanna MG, et al. Nierfunctie en mitochondriale cytopathie (MC): meer vragen dan antwoorden? QJM. 2008;101:755-766.

12. Emma F, Montini G, Parikh SM, et al. Mitochondriale disfunctie bij erfelijke nierziekte en acuut nierletsel. Nat Rev Nephrol. 2016;12: 267-280.

13. Kang I, Chu CT, Kaufman BA. De mitochondriale transcriptiefactor TFAM bij neurodegeneratie: opkomend bewijs en mechanismen. FEBS Lett. 2018;592:793 811.

14. Chung KW, Dhillon P, Huang S, et al. Mitochondriale schade en activering van de STING-route leiden tot nierontsteking en fibrose. Cel Metab. 2019;30:784–799.e785.

15. Kleine MH, McMahon AP. Zoogdiernierontwikkeling: principes, voortgang en projecties. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4:a008300.

16. Kobayashi A, Valerius MT, Mugford JW, et al. Six2 definieert en reguleert een multipotente zelfvernieuwende populatie van nefron-voorlopercellen tijdens de ontwikkeling van de nieren van zoogdieren. Cel Stamcel. 2008;3:169-181.

17. Wredenberg A, Wibom R, Wilhelmsson H, et al. Verhoogde mitochondriale massa bij mitochondriale myopathiemuizen. Proc Natl Acad Sci VS A. 2002;99:15066-15071.

18. Guder WG, Ross BD. Enzymverdeling langs het nefron. Nier Int.1984;26:101–111.

19. Guery B, Choukroun G, Noel LH, et al. Het spectrum van systemische betrokkenheid bij volwassenen met nierlaesie en mitochondriale tRNA (Leu) -genmutatie. J Am Soc Nephrol. 2003;14:2099-2108.

20. O'Toole JF, Liu Y, Davis EE, et al. Personen met mutaties in XPNPEP3, dat codeert voor een mitochondriaal eiwit, ontwikkelen nefronoftise-achtige nefropathie. J Clin Invest. 2010;120:791-802.

21. Alston CL, Morak M, Reid C, et al. Een nieuwe mitochondriale MTND5 frameshift-mutatie die geïsoleerde complex I-deficiëntie, nierfalen en myopathie veroorzaakt. Neuromusculeuze aandoening. 2010;20:131-135.

22. Finsterer J, Scorza FA. Niermanifestaties van primaire mitochondriale aandoeningen. Biomed Rep. 2017;6:487-494.

23. Fervenza FC, Gavrilova RH, Nasr SH, et al. CKD als gevolg van een nieuwe mitochondriale DNA-mutatie: een casusrapport. Ben J Nier Dis. 2019;73:273–277.

24. Huang S, Park J, Qiu C, et al. Jagged1 / Notch2 regelt nierfibrose via Tfam-gemedieerde metabole herprogrammering. PLoS Biol. 2018;16:e2005233.

25. Shao X, Somlo S, Igarashi P. Epitheliaal-specifieke Cre / lox-recombinatie in de zich ontwikkelende nier en het urogenitale kanaal. J Am Soc Nephrol.2002;13:1837-1846.

26. Yu J, Carroll TJ, McMahon AP. Sonic hedgehog reguleert de proliferatie en differentiatie van mesenchymale cellen in de metanefrische nier van de muis. Ontwikkeling. 2002;129:5301-5312.

27. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, et al. Anaërobe glycolyse handhaaft de glomerulaire filtratiebarrière onafhankelijk van mitochondriaal metabolisme en dynamiek. Cell Rep. 2019;27:1551–1566.e1555.

28. Wanet A, Arnould T, Najimi M, et al. Mitochondriën, metabolisme en het lot van stamcellen verbinden. Stamcellen Dev. 2015;24:1957-1971.

29. Guay-Woodford LM. Niercystische aandoeningen: verschillende fenotypen komen samen op het cilium / centrosoomcomplex. Pediatr Nephrol. 2006;21:1369-1376.

30. Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, et al. Defect glucosemetabolisme bij polycystische nierziekte identificeert een nieuwe therapeutische strategie. Nat Med.2013;19:488-493.

31. Warner G, Hein KZ, Nin V, et al. Voedselbeperking verbetert de ontwikkeling van polycystische nierziekte. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1437-1447.

32. Chiaravalli M, Rowe I, Mannella V, et al. 2-Deoxy-d-glucose verbetert PKD(polycysteuze nierziekte)progressie. J Am Soc Nephrol. 2016; 27: 1958-1969.

33. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. Ciliopathieën. N Engl J Med. 2011; 364: 1533-1543.

34. Harris PC, Torres VE. Genetische mechanismen en signaalroutes bij autosomaal dominante polycystische nierziekte. J Clin Invest. 2014;124:2315-2324.

35. Pazour GJ, Dickert BL, Vucica Y, et al. Chlamydomonas IFT88, en zijn muishomoloog, polycystische nierziekte-gen tg737, zijn vereist voor de assemblage van cilia en flagella. J Cell Biol. 2000;151:709-718.

36. Lin F, Hiesberger T, Cordes K, et al. Nierspecifieke inactivatie van de subeenheid van kinesine-II remt renale ciliogenese en veroorzaakt polycystische nierziekte. Proc Natl Acad Sci VS A. 2003; 100: 5286-5291.

37. Nauli SM, Alenghat FJ, Luo Y, et al. Polycystines 1 en 2 bemiddelen mechanosensatie in de primaire cilium van niercellen. Nat Genet. 2003;33:129-137.

38. Saadi-Kheddouci S, Berrebi D, Romagnolo B, et al. Vroege ontwikkeling van polycystische nierziekte bij transgene muizen die een geactiveerde mutant van het bèta-catenine-gen tot expressie brengen. oncogeen. 2001;20:5972-5981.

39. Yamaguchi T, Nagao S, Wallace DP, et al. Cyclisch AMP activeert B-Raf en ERK in cyste-epitheelcellen van autosomaal dominante polycysteuze nieren. Nier Int. 2003;63:1983-1994.

40. Nagao S, Yamaguchi T, Kusaka M, et al. Nieractivering van extracellulair signaal-gereguleerd kinase bij ratten met autosomaal dominante polycystische nierziekte. Nier Int. 2003;63:427-437.

41. Qian CN, Knol J, Igarashi P, et al. Cystische nierneoplasie na voorwaardelijke inactivatie van APC in nierbuisepitheel van de muis. J Biol Chem. 2005;280:3938-3945.

42. Omori S, Hida M, Fujita H, et al. Extracellulaire signaal-gereguleerde kinaseremming vertraagt ​​de ziekteprogressie bij muizen met polycystische nierziekte. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1604–1614.

43. Shibazaki S, Yu Z, Nishio S, et al. Cystevorming en activering van de extracellulaire gereguleerde kinaseroute na nierspecifieke inactivatie van PKD(polycysteuze nierziekte)1. Hum Mol Genet. 2008;17:1505-1516.

44. Ishimoto Y, Inagi R, Yoshihara D, et al. Mitochondriale afwijking vergemakkelijkt de vorming van cysten bij autosomaal dominante polycystische nierziekte. Mol Cell Biol. 2017;37:e00337-17.

45. Jain IH, Zazzeron L, Goli R, et al. Hypoxie als therapie voor mitochondriale ziekte. Wetenschap. 2016;352:54-61.

46. ​​Ferrari M, Jain IH, Goldberger O, et al. Hypoxiebehandeling keert neurodegeneratieve ziekte om in een muismodel van het Leigh-syndroom. Proc Natl Acad Sci VS A. 2017;114:E4241–E4250.