Beschikbare therapieën voor RCC en CKD

In de klinische praktijk laten de twee pathologieën verschillende uitkomsten zien. Als RCC in een vroeg stadium wordt ontdekt, biedt behandeling een goede prognose. Tumorresectie is de eerstelijnsbehandeling voor beperkte RCC en maakt de verwijdering van de tumor mogelijk met beperkte invloed op de nierfunctie. Gevorderd RCC gaat gepaard met een slechtere prognose, waarbij bij ongeveer een derde van de patiënten met RCC gemetastaseerde tumoren worden vastgesteld. CKD is een progressieve ziekte met zeer beperkte behandelingsopties. Geschat wordt dat ongeveer één op de tien volwassenen wereldwijd een of andere vorm van chronische nierziekte heeft. Het beheersen van de levensstijl door middel van dieet en bloeddrukcontrole en het handhaven van fysieke activiteit blijven de beste opties om de impact te minimaliseren en de achteruitgang van de nierfunctie te vertragen. Desalniettemin leidt CKD vaak tot nierfalen waarvoor nierfunctievervangende therapie nodig is, beginnend met dialyse en uiteindelijk leidend tot een niertransplantatie. Niercelcarcinoom is verraderlijk en uitdagend om te diagnosticeren omdat het in de beginfase asymptomatisch is. Zelfs in de tussenliggende tot gevorderde stadia lijkt deze pathologie de normale nierfunctie niet te verstoren, waardoor de algemeen gebruikte markers om de nierfunctie te beoordelen, zoals glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), bloedarmoede en verlaagd systemisch natrium, niet effectief zijn bij het detecteren ervan. . De meeste gevallen van RCC worden incidenteel gevonden wanneer patiënten om niet-gerelateerde redenen diagnostische beeldvorming (bijv. Echografie, tomografie) ondergaan.

Gewoonlijk worden tumoren ontdekt bij mensen met een hoog risico op nierinsufficiëntie (bijv. hypertensie, diabetes) en deze patiënten moeten worden getest op nierbeschadiging. In de afgelopen twee decennia is de behandeling van RCC, namelijk in een vergevorderd stadium, enorm verbeterd. Patiënten met eerder slechte klinische prognoses hebben voornamelijk geprofiteerd van twee nieuwe klassen geneesmiddelen, immuuncontrolepuntremmers (ICI) en polytyrosinekinaseremmers (TKI). ICI zijn grote bio-immunotherapeutische moleculen, hetzij hele antilichamen of antigeen-bindende fragmenten (Fab), die de binding van checkpoint-receptoren in t-cellen aan hun respectievelijke membraanliganden blokkeren. Checkpoint-receptoren reguleren de immuunrespons, helpen t-cellen om onderscheid te maken tussen autologe, gezonde en vreemde cellen onder normale fysiologische omstandigheden en voorkomen onevenredige immuuncascadereacties. RCC-cellen beschermen zichzelf tegen het immuunsysteem door specifieke checkpoint-liganden op hun membranen te presenteren. ICI's bevorderen t-celactivering en induceren celdoodroutes in tumorcellen door RCC bloot te stellen als ziek weefsel. TKI is een medicijn met kleine moleculen dat zich richt op de activiteit van specifieke tyrosinekinase-eiwitten die belangrijke cellulaire processen reguleren. TKI's die effectief zijn bij de behandeling van RCC richten zich op verschillende subtypes van VEGF-receptoren en blokkeren hun angiogene activiteit. Deze medicijnen voorkomen dat de vasculaire endotheelcellen reageren op VEGF dat wordt uitgescheiden door RCC, waardoor de angiogene activiteit en de bloedtoevoer naar de tumor worden aangetast en zo de tumorproliferatie wordt belemmerd. Daarnaast worden zoogdierdoelen van rapamycine (mTOR)-remmers gebruikt om RCC te behandelen [27]. mTOR-route is een stroomopwaartse regulator van VEGF-synthese en speelt een centrale rol bij celproliferatie en -differentiatie [28]. De remming ervan blokkeert de afgifte van VEGF en belemmert de proliferatie van kankercellen, vandaar het voordeel van mTOR-remmers bij RCC. Huidige eerstelijns farmacologische interventies voor de behandeling van RCC, afhankelijk van de ernst van de ziekte en risicofactoren bij diagnose, omvatten een combinatie van ICI- en TKI-therapie of verschillende ICI-moleculen (Nivolumab en Ipilimumab) [29]. Vanaf 2021 hebben het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en de Amerikaanse Federal Drug Administration (FDA) ongeveer 15 moleculen goedgekeurd als afzonderlijke middelen of in combinatie voor de behandeling van RCC [30,31].

Klik hier om te wetende voordelen van Cistanche voor nieren

In tegenstelling tot deze situatie is de FDA de eerste molecule die de progressie van CKD behandelt, goedgekeurd in 2021. Dapagliflozine is een sodium-glucose transporter protein 2 (SLGT2)-remmer ontwikkeld (en goedgekeurd) voor de behandeling van diabetes type 2 (T2D) . Het verlaagt de bloedglucosespiegel door de reabsorptie van gefilterde glucose door RPTEC in de nieren te voorkomen. Het medicijn kreeg een nieuwe bestemming voor de behandeling van CKD nadat het het risico op nierfalen en het begin van nierziekte in het eindstadium aanzienlijk had verminderd bij patiënten met of zonder T2D [32]. Naast het blokkeren van de glucoseopname, vermindert SLGT2-remming in RPTEC de natriumopname. , waardoor de werklast van de natrium-kalium-ATPase (Na/k-ATPase) effluxpomp wordt verminderd. Na/k-ATPase komt sterk tot uiting in RPTEC en is essentieel voor hun fysiologie (bijv. onderhoud van elektrochemische gradiënten, activiteit consistent met SLGT2 en osmotisch evenwicht). Geschat wordt dat deze pompen meer dan een derde van de cellulaire ATP-productie verbruiken [33]. De neerwaartse regulatie van Na/k-ATPase-activiteit lijkt de nierfysiologie ten goede te komen, aangezien het de energievraag en, overigens, het O2-celverbruik minimaliseert. Met verminderde zuurstoftoevoerstress wordt de HIF-fysiologische regulatie hersteld en worden cellen veerkrachtiger tegen hypoxische gebeurtenissen. Bovendien vermindert de verminderde natriumsecretie in het niermerg de vasoconstrictie. Dit vermindert de stress op endotheelcellen, verbetert hun functie en minimaliseert vasculaire schade terwijl de zuurstoftoevoer naar de nieren wordt hersteld [34]. Dapagliflozine vertegenwoordigt een directe farmacologische interventie tegen de progressie van CKD; niettemin dragen andere therapieën gericht op het beheersen van andere ziekten ook bij tot het voorkomen van nierbeschadiging en de ontwikkeling van CKD. Antihypertensiva kunnen een langdurig beschermend effect hebben op de nieren door de effecten van hypertensie te minimaliseren en vasodilatatie te bevorderen [35]. Bovendien suggereert bewijs ook dat SLGT2-remmers cardioprotectief zijn vanwege hun ontstekingsremmende en antifibrotische effecten in cardiomyocyten die zijn afgeleid van lagere intracellulaire natriumspiegels [36]. Een van de redenen waarom de behandelingsopties voor CKD naar verluidt zeer beperkt zijn, is ons beperkte begrip van de pathofysiologie. De achteruitgang van de nierfunctie met de leeftijd beïnvloedt de farmacodynamiek van verschillende therapeutische middelen, waardoor hun potentieel gebruik bij de behandeling van CKD wordt uitgesloten [37].

Toekomstige nieuwe therapieën voor RCC

RCC heeft, ondanks zijn complexiteit, in de kern een fenotypische dedifferentiatie aangedreven door de PDH-VHL-HIF-as, wat leidt tot hoge angiogene activiteit. Dit feit, samen met bewijs uit uitgebreide kankerstudies, heeft de ontwikkeling van gerichte therapieën mogelijk gemaakt, niet alleen voor RCC maar ook voor kankers met vergelijkbare regulerende routes [38,39]. Bovendien is de overgrote meerderheid van de RCC-geneesmiddelen en -therapieën die momenteel in ontwikkeling zijn, gericht op respectievelijk nieuwe ICI- en TKI-moleculen en combinaties van reeds goedgekeurde geneesmiddelen [34,35]. Dit illustreert de effectiviteit van de momenteel beschikbare therapieën. Van belang zijn de lopende onderzoeken om de effecten te onderzoeken van het combineren van een ICI met een experimenteel kankervaccin (NCT02950766). Het doel van deze nieuwe aanpak is om de effectiviteit van immunotherapie te verbeteren, ook bij patiënten met een beperkte respons op de behandeling [40]. Mutaties in tumoren produceren neoantigenen, eiwitten die specifiek zijn voor individuele kankers. In tegenstelling tot geconserveerde immuunhistocompatibiliteitsantigenen die in menselijke populaties worden gedeeld, worden neoantigenen door t-cellen herkend als vreemde entiteiten en kunnen ze een immuunrespons opwekken [41].

Onder normale omstandigheden beperken factoren zoals beperkte infiltratie van immuuncellen, tumor-afgeleide t-celonderdrukking en neoantigeen-turnover deze respons. Bewijs uit preklinische studies suggereert dat op mRNA gebaseerde vaccins die coderen voor neoantigenen de door t-cellen gemedieerde tumorceldood sterk versterken en een adaptieve immuunrespons behouden [42]. Dit effect werd bereikt dankzij de initiatie van een grote pool van t-cellen om tumorcellen te herkennen die neoantigenen en geheugen-b-cellen tot expressie brengen. Gezien de unieke aard van neoantigenen, vereisen klinische proeven van dergelijke nieuwe therapieën een gepersonaliseerde geneesmiddelstrategie waarin tumormonsters worden geanalyseerd en gerichte neoantigenen worden gesequenced om patiëntspecifieke mRNA-vaccins te produceren [43].RCC, met zijn relatief stabiele mutatiesnelheid en een hoog aandeel neoantigenen [44], is een van de meer veelbelovende soorten kanker voor ICI-mRNA-vaccincombinaties. Het basisprincipe achter deze strategie is om de ICI-immuunrespons te versterken en in stand te houden door grote aantallen t-cellen te activeren om zich op tumoren te richten. Dit kan mogelijk de slechte ICI-respons bij bepaalde patiënten (bijv. patiënten met een onderdrukt immuunsysteem) overwinnen door t-cellen rechtstreeks naar de tumor te amplificeren, waarbij de immunosuppressieve micro-omgeving van de tumor wordt omzeild. Een van de uitdagingen van deze nieuwe benadering is tumorheterogeniteit en de kans op neo-antigeendepletie, waarbij alleen tumorcellen met specifieke neo-antigenen het doelwit zijn, terwijl andere gemuteerde cellen ongedeerd prolifereren [45]. Tools die neo-antigeensequenties kunnen voorspellen en vaccins die meerdere doelwitten bevatten, zouden deze problemen kunnen overwinnen, evenals de gevolgen van vroege detectie van RCC en het minimaliseren van agressieve kankerfenotypes [46].

Vanaf 2021 bevinden de huidige klinische fase I-onderzoeken zich in de wervingsfase en zullen naar verwachting de komende jaren resultaten opleveren. Vanwege het feit dat er momenteel geen op RNA gebaseerd vaccin is goedgekeurd voor de behandeling van kanker en de uitdagingen van het ontwikkelen en produceren van patiëntspecifieke moleculen binnen het tijdsbestek dat nodig is voor een effectieve behandeling, kan worden gesteld dat de praktische toepassing van ICI-mRNA-vaccins nog steeds enkele jaren weg. Desalniettemin zou deze innovatieve therapie opnieuw een grote verbetering betekenen in de behandeling van patiënten met RCC.

gestandaardiseerde Cistanche

Perspectief op het gebruik van nieuwe geneesmiddelenmodaliteiten in RCC en CKD

Experimentele moleculen (vaak kleine moleculen genoemd) met significant andere biologische activiteit, fysisch-chemische eigenschappen en farmacokinetiek dan conventionele moleculen worden vaak informeel aangeduid als nieuwe medicijnmodellen (NDM) [63]. NDM omvat een zeer diverse verzameling moleculen die trok uitgebreide aandacht van farmaceutische fabrikanten vanwege hun potentieel voor zeer hoge werkzaamheid en marginale toxiciteit [64].

Een prominente klasse van NDM's zijn op RNA gebaseerde medicijnen; ze kunnen worden ontworpen om de expressie van doeleiwitten opwaarts te reguleren of te blokkeren [65]. Het bovengenoemde mRNA-vaccin tegen RCC kan worden beschouwd als een RNA-medicijn. Antisense-oligonucleotiden (ASO's) zijn zeer stabiele, korte, enkelstrengige oligonucleotidesequenties die mRNA binden en eiwittranslatie blokkeren. ASO's kunnen worden aangepast om de expressie van interessante eiwitten virtueel te blokkeren [66]. Deze moleculen worden gehinderd door een beperkte distributie en hebben de neiging zich op te hopen in weefsels terwijl ze een zeer lage eliminatiesnelheid hebben. Interessant is dat ASO zich in grote hoeveelheden ophoopt in de nier, voornamelijk in de proximale tubuli, via een endocytisch mechanisme dat nog niet volledig wordt begrepen [67]. Daarom wordt ASO beschouwd als een gemakkelijk middel om therapeutische doelen in RPTEC te bereiken, en de nieuwste generatie ASO heeft opmerkelijke nierveiligheid aangetoond [68]. Autosomale polycysteuze nierziekte (APKD), een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door de vorming van grote met vocht gevulde niercysten, kan leiden tot nierfalen [69]. De genetische wortels en de moleculaire mechanismen van pathogenese zijn redelijk goed begrepen [70]. In een homozygoot muismodel van APKD normaliseert ASO gericht op het mTOR-complex de nierfunctie terwijl het lichaamsgewicht en de cystegrootte worden verminderd [71]. Syndroom van Alport (AS) is een andere genetische aandoening die leidt tot nierfalen en wordt gekenmerkt door een gebrek aan collageen type IV, resulterend in glomerulonefritis [72]. verbeterde met succes de overlevingskans van X-gebonden AS mannelijke diermodellen [73]. Op het gebied van nierkanker promootte ASO gericht op VEGF met succes de remissie van RCC-xenotransplantaattumoren [74]. Hoewel de preklinische gegevens veelbelovend zijn, is de ontwikkeling van ASO complex en vereist de identificatie van zeer specifieke genetische doelwitten. Ondanks het verbeterde veiligheidsprofiel van ASO, blijven er zorgen bestaan ​​over de geaccumuleerde pathologische impact van ASO op lange termijn in RPTEC [75], wat de belangrijkste reden is voor de trage voortgang van klinische onderzoeken naar ASO. Bij het zoeken naar CKD-doelen zijn genetische varianten van apolipoproteïne L1 (APOL1) algemeen in verband gebracht met de ontwikkeling van CKD [76]. expressie van APOL1 leidt tot verlies van podocyten en, overigens, nierfunctie, en een recent gestarte fase I-studie (NCT04269031) zal beginnen met het evalueren van het potentieel van anti-APOL1 ASO voor de behandeling van CKD [77].

de effecten van Cistancheop nier

Anti-lipotropines zijn genetisch gemodificeerde lipotropines, een familie van kleine mensbindende eiwitten, dit zijn kunstmatige eiwitten die kunnen worden gebruikt als nabootsers van antilichamen [78]. Een voordeel van deze synthetische peptiden is hun kleine formaat ten opzichte van conventionele monoklonale antilichamen (ongeveer 1/8 van de grootte). Dit feit verklaart de verbeterde weefselpermeatie-eigenschappen van anti-penicilline, die de afgifte van geneesmiddelen en betere klaringseigenschappen vergemakkelijkt en mogelijke bijwerkingen als gevolg van langdurige blootstelling minimaliseert [79]. In een eerste menselijke proef waarbij patiënten met nierkanker betrokken waren, maakte anti-VEGF anti-aspirine effectief dat VEGF niet detecteerbaar was in de lichaamscirculatie [80]. Daaropvolgende preklinische onderzoeken toonden aan dat het anti-alien de VEGF-gemedieerde proliferatie van endotheelcellen remde, de microvasculaire dichtheid verminderde en de vasculaire permeabiliteit verhoogde. Ten opzichte van het goedgekeurde anti-VEGF monoklonale antilichaam bevacizumab, vertoonde de anti-alien analoog een hoger veiligheidsprofiel, zonder waargenomen bloedplaatjesaggregatie of trombose [81].

Proteolysis Targeting Chimeras (PROTAC) zijn bifunctionele moleculen die selectieve eiwitafbraak mediëren [82].PROTAC bestaat uit twee eiwitbindende domeinen die aan elkaar zijn gekoppeld; één structureel domein interageert met E3 ubiquitine ligasen en het andere interageert met elk willekeurig eiwit [83]. PROTAC is dus ontworpen om interessante eiwitten te binden en ze te richten op afbraak door het ubiquitine-proteasoomsysteem te activeren. PROTAC is zeer specifiek en efficiënt in het uitschakelen van doeleiwitten, heeft farmacokinetische eigenschappen die dichter bij die van kleine moleculen liggen in vergelijking met andere nieuwe geneesmiddelen. en hoopt zich na verloop van tijd niet op in weefsels [84]. Er is een groeiende belangstelling voor deze moleculen in oncologisch onderzoek, gezien hun potentieel om opgereguleerde of afwijkende eiwitten te verwijderen die bijdragen aan het kwaadaardige fenotype [85]. PROTAC-onderzoek staat nog in de kinderschoenen, met het eerste rapport van een E3-ligase-chimeer in 2008 [86]. Desalniettemin heeft de mogelijkheid om therapieën te ontwikkelen voor veel voorkomende ziekten waarvoor effectieve behandelingen ontbreken, de interesse in PROTACS gestimuleerd [87]. Dit blijkt uit de ontwikkeling van de androgeenreceptordegrader ARV-110, die zich momenteel in een fase II-onderzoek bevindt voor de behandeling van desmoplastisch-resistente prostaatkanker (NCT03888612) [88]. Er zijn beperkte studies over de toepassing van PROTACS bij nierpathologie. Van belang is de ontwikkeling van de rekrutering naar PROTACS [89]. Hoewel VHL-degraders mogelijk niet effectief zijn bij niercelcarcinomen met verlies van VHL-functie [90], kunnen ze de VHL-activiteit omzeilen en HIF direct richten op ubiquitine-ligasen. Aan de andere kant zijn remmers van VHL-HIF-interacties met kleine moleculen, zoals VH298, ontwikkeld. Deze moleculen bootsen hypoxie na en stabiliseren HIF-activiteit [91] en vertegenwoordigen een stap voorwaarts in onze toolbox om farmacologische interventies voor de behandeling van renale hypoxie, een veel voorkomende oorzaak van RCC en CKD, beter te begrijpen en te ontwikkelen.

Kruiden Cistanche

Cconclusies

Hoewel de introductie van gerichte immunotherapieën de behandeling van RCC aanzienlijk heeft verbeterd, is er geen significante vooruitgang geboekt bij de behandeling van CKD. Desalniettemin kan de volgende generatie medicijnen tot dergelijke doorbraken leiden. Een beter en uitgebreider begrip van de pathofysiologie van nierziekte stimuleert de identificatie van nieuwe therapeutische doelen en helpt om de dispositie, het metabolisme en de farmacokinetiek van DMPK te onthullen, evenals de veiligheid en werkzaamheid van een nieuwe, minder permeabele en meer chemisch stabiele moleculen. De genetische en moleculaire mechanismen die pathologieën beheersen, zoals APKD, en zelfs RCC, worden nu redelijk goed begrepen, een factor die het ontwerp en de ontwikkeling van specifieke therapieën enorm heeft vergemakkelijkt. de heterogeniteit van CKD vertegenwoordigt in feite een verzameling van verschillende nieraandoeningen, wat een uitdaging vormt voor het ophelderen van medicijnbare doelen. Hoewel de rol van fibrose bij CKD nu duidelijk is, blijft de bijdrage ervan aan het begin en de progressie van RCC ongrijpbaar. Aan de ene kant kan het omgaan met fibrose bij CKD de nierfunctie verbeteren en de achteruitgang ervan voorkomen door de structuren van de niertubuli te behouden. Aan de andere kant kan fibrose betrokken zijn bij de inflammatoire firewall van RCC-zelfbescherming, en het verminderen ervan kan tumoren blootleggen en immunotherapeutische activiteit bevorderen. Het identificeren van gemeenschappelijke factoren en regulerende routes in CKD en RCC, zoals hypoxische responsmodulatie, is een stap in de richting van het ontdekken van biomarkers die kunnen worden gebruikt voor vroege diagnose en differentiatie tussen de twee pathologieën.

Waarom is Cistanche-extract goed voor de nieren?

Cistanche tubulosais een soort zeldzaam Chinees medicinaal materiaal dat parasiteert in woestijnen. Bevat een groot aantalfenylethanoïde glycosiden, Echinacoside, EnVerbascoside. Deze ingrediënten zijn zeer nuttig voor de menselijke nierfunctie. Langdurig en rationeel gebruik vanCistanche-extractheeft onverwachte voordelen voor de nier.

REFERENTIES

27. Battelli, C.; Cho, DC mTOR-remmers bij niercelcarcinoom. Therapie 2011, 8, 359.

28. Dodd, KM; Yang, J.; Shen, MH; Sampson, JR; Tee, AR mTORC1 stuurt HIF-1- en VEGF-A-signalering aan via meerdere mechanismen waarbij 4E-BP1, S6K1 en STAT3 betrokken zijn. Oncogen 2015, 34, 2239-2250.

29. Bedke, J.; Albiges, L.; Capitanio, U.; Giles, RV; Hora, M.; Lam, tbc; Ljungberg, B.; Marconi, L.; Klatte, T.; Volpe, A.; et al. Bijgewerkte richtlijnen van de European Association of Urology 2021 inzake niercelcarcinoom: op immuuncheckpointremmers gebaseerde combinatietherapieën voor nog niet eerder behandeld gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom zijn standaardzorg. EUR. Urol. 2021, 80, 393-397.

30. Khetani, VV; Portaal, DE; Sjah, MR; Mayer, T.; Singer, EA Combinatiemedicatieregimes voor gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom. Wereld J. Clin. Oncol. 2020, 11, 541.

31. Hemminki, O.; Perlis, N.; Bjorklund, J.; Finelli, A.; Zlotta, AR; Hemminki, A. Behandeling van gevorderd niercelcarcinoom: immunotherapieën hebben algemene overlevingsvoordelen aangetoond, terwijl gerichte therapieën dat niet hebben. EUR. Urol. Wetenschap openen. 2020, 22, 61-73.

32. Speculant, gelijkstroom; Toto, RD; Stefansson, BV; Jongs, N.; Chertow, GM; Groen, T.; Hou, FF; McMurray, JJ; Pecoits-Filho, R.; Correa-Rotter, R.; et al. Een vooraf gespecificeerde analyse van de DAPA-CKD-studie toont de effecten aan van dapagliflozine op ernstige nierproblemen bij patiënten met IgA-nefropathie. Nier Int. 2021, 100, 215-224.

33. Weigand, KM; Swarts, HG; Fedosova, NU; Russel, FG; Koenderink, JB Na, K-ATPase-activiteit moduleert Src-activering: een rol voor de ATP / ADP-ratio. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Biomembr. 2012, 1818, 1269-1273.

34. Salvatore, T.; Caturano, A.; Galiero, R.; Di Martino, A.; Albanees, G.; Vetrano, E.; Sardu, C.; Marfella, R.; Rinaldi, L.; Sasso, FC Cardiovasculaire voordelen van gliflflozines: effecten op de endotheliale functie. Biomedicijnen 2021, 9, 1356.

35. Navis, G.; Faber, HJ; de Zeeuw, D.; de Jong, PE ACE-remmers en de nier. Drug veilig. 1996, 15, 200-211.

36. Palmiero, G.; Cesaro, A.; Vetrano, E.; Pafundi, P.; Galiero, R.; Caturano, A.; Moscarella, E.; Gragnano, F.; Salvatore, T.; Rinaldi, L.; et al. Impact van SGLT2-remmers op hartfalen: van pathofysiologie tot klinische effecten. Int. J Mol. Wetenschap. 22, 2021, 5863.

37. Caturano, A.; Galiero, R.; Pafundi, PC Boezemfibrilleren en Beroerte. Een overzicht van het gebruik van vitamine K-antagonisten en nieuwe orale anticoagulantia. Medicina2019, 55, 617.

38. Mollica, V.; Di Nunno, V.; Gatto, L.; Santoni, M.; Cimadamore, A.; Cheng, L.; López-Beltrán, A.; Montironi, R.; Pisconti, S.; Battelli, N.; et al. Nieuwe therapeutische benaderingen en doelen die momenteel worden geëvalueerd voor niercelcarcinoom: wachten op de revolutie. Clin. Drugs onderzoek. 2019, 39, 503-519.

39. Kim, H.; Shim, DOOR; Lee, S.-J.; Lee, JJ; Lee, H.-J.; Kim, I.-H. Verlies van Von Hippel-Lindau (VHL) Tumor Suppressor Gen Functie: VHL-HIF Pathway en vooruitgang in behandelingen voor gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC). Int. J Mol. Wetenschap. 22, 2021, 9795.

40. Liao, J.-Y.; Zhang, S. Veiligheid en werkzaamheid van gepersonaliseerde kankervaccins in combinatie met immuuncontrolepuntremmers bij de behandeling van kanker. Voorkant. Oncol. 2021, 11, 1899.

41. Jiang, T.; Shi, T.; Zhang, H.; HU, J.; Lied, Y.; Wei, J.; Ren, S.; Zhou, C. Tumor neoantigenen: van fundamenteel onderzoek tot klinische toepassingen. J. Hematol. Oncol. 2019, 12, 1–13.

42. Hoektand, Y.; Mo, F.; Shou, J.; Wang, H.; Luo, K.; Zhang, S.; Han, N.; Li, H.; Ja.; Zhou, Z.; et al. Een klinisch onderzoek naar pankanker van gepersonaliseerde monotherapie met neoantigeen vaccin bij de behandeling van patiënten met verschillende soorten gevorderde solide tumoren. Clin. kanker res. 2020, 26, 4511-4520.

43. Blass, E.; Ott, PA Vooruitgang in de ontwikkeling van gepersonaliseerde op neoantigeen gebaseerde therapeutische kankervaccins. Nat. Eerwaarde Clin. Oncol. 2021, 18, 215-229.

44. Zwart, CM; Armstrong, TD; Jaffee, EM Apoptose-gereguleerde kankerspecifieke CD8-plus-T-cellen met lage aviditeit kunnen worden gered om HER2 / neu tot expressie brengende tumoren te elimineren door co-stimulerende agonisten in getoleriseerde muizen. Kanker Immunol. Res. 2014, 2, 307-319.

45. Kim, T.-M.; Laird, PW; Park, PJ Het landschap van microsatellietinstabiliteit in genomen van colorectale en endometriumkanker. Cel 2013, 155, 858–868.

46. ​​De Mattos-Arruda, L.; Vazquez, M.; Finotello, F.; Lepore, R.; Porta, E.; Hundal, J.; Amengual-Rigo, P.; Ng, C.; Valencia, A.; Carrillo, J.; et al. Neoantigeenvoorspelling en computationele perspectieven op klinisch voordeel: aanbevelingen van de ESMO Precision Medicine Working Group. Ann. Oncol. 2020, 31, 978-990.

47. Yuan, Q.; Zhang, H.; Deng, T.; Tang, S.; Yuan, X.; Tang, W.; Xie, Y.; Ge, H.; Wang, X.; Zhou, Q.; et al. De rol van kunstmatige intelligentie bij nierziekte. Int. J.Med Sci. 2020, 17, 970-984.

48. Wiatrak, M.; Iso-Sipila, J. Eenvoudige hiërarchische multi-task neurale end-to-end entiteitskoppeling voor biomedische tekst. In Proceedings of the 11th International Workshop on Health Text Mining and Information Analysis, online, 20 november 2020; blz. 12–17.

49. Rayego-Mateos, S.; Valdivielso, JM Nieuwe therapeutische doelen bij de progressie van chronische nierziekte en nierfibrose. Deskundige mening. Daar. Doelstellingen 2020, 24, 655-670.

50. Reisman, SA; Chertow, GM; Hebbar, S.; Vaziri, ND; Afdeling, KW; Meyer, CJ Bardoxolon Methyl verlaagt Megalin en activeert Nrf2 in de nier. J. Am. Soc. Nefrol. 2012, 23, 1663-1673.

51. De Zeeuw, D.; Akizawa, T.; Audhya, P.; Bakris, GL; Kin, M.; Christ-Schmidt, H.; Goldsberry, A.; Houser, M.; Krauth, M.; Heerspink, HJL; et al. Bardoxolon-methyl bij diabetes type 2 en chronische nierziekte stadium 4. N. Engels. J Med. 2013, 369, 2492-2503.

52. Chertow, GM; Appel, GB; Andréoli, S.; Bangalore, S.; Blok, GA; Chapman, AB; Kin, MP; Gibson, KL; Goldsberry, A.; Iijima, K.; et al. Studieopzet en basislijnkenmerken van de CARDINAL-studie: een fase 3-studie van bardoxolonmethyl bij patiënten met het syndroom van Alport. Ben. J. Nephrol. 2021, 52, 180-189.

53. Yo, K.; Itoh, K.; Enomoto, A.; Hirayama, A.; Yamaguchi, N.; Kobayashi, M.; Morito, N.; Koyama, A.; Yamamoto, M.; Takahashi, S. Nrf2-deficiënte vrouwtjesmuizen ontwikkelen lupusachtige auto-immune nefritis. Nier Int. 2001, 60, 1343-1353.

54. Bellezza, I.; Giambanco, ik.; Minelli, A.; Donato, R. Nrf2-Behoud1 signalering bij oxidatieve en reductieve stress. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cel Res. 2018, 1865, 721-733.

55. Meng, X.-M.; Nikolic-Paterson, DJ; Lan, HY TGF-: de hoofdregulator van fibrose. Nat. Eerwaarde Nephrol. 2016, 12, 325-338.

56. Margaritopoulos, GA; Trachalaki, A.; Putten, AU; Vasarmidi, E.; Bibaki, E.; Papastratigakis, G.; Detorakis, S.; Tzanakis, N.; Antoniou, KM Pirfenidon verbetert de overleving bij IPF: resultaten van een real-life studie. BMC Pulm. Med. 2018, 18, 177.

57. Zhou, C.; Zeldin, Y.; Baratz, ME; Kathju, S.; Satish, L. Onderzoek naar de effecten van pirfenidon op door TGF- 1 gestimuleerde niet-SMAD-signaleringsroutes in fibroblasten afkomstig van de ziekte van Dupuytren. BMC Musculoskelet. wanorde. 2019, 20, 135.

58. Bedinger, D.; Lao, L.; Khan, S.; Lee, S.; Takeuchi, T.; Mirza, AM Ontwikkeling en karakterisering van menselijke monoklonale antilichamen die meerdere TGF-isovormen neutraliseren. mAbs 2016, 8, 389-404.

59. Voelker, J.; Berg, P.; Sheetz, M.; Duffifin, K.; Shen, T.; Moser, B.; Groen, T.; Blumenthal, SS; Rychlik, ik.; Yagil, Y.; et al. Anti-TGF- 1 antilichaamtherapie bij patiënten met diabetische nefropathie. J. Am. Soc. Nefrol. 2016, 28, 953-962.

60. Ruiz-Ortega, M.; Rupérez, M.; Esteban, V.; Rodriguez-Vita, J.; Sanchez-Lopez, E.; Carvajal, G.; Egido, J. Angiotensin II: een sleutelfactor in de inflammatoire en fibrotische respons bij nieraandoeningen. Nefrol. Bellen. Transplantatie. 2006, 21, 16–20.

61. Griffioen, KA; Bidani, AK Progressie van nierziekte: renoprotectieve specificiteit van renine-angiotensine-systeemblokkade. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2006, 1, 1054-1065.

62. Jafar, TH; Schmid, CH; Landa, M.; Giatras, ik.; Toto, R.; Remuzzi, G.; Maschio, G.; Brenner, BM; Kamper, A.; Courgette, P.; et al. Angiotensine-converterende enzymremmers en progressie van niet-diabetische nierziekte: een meta-analyse van gegevens op patiëntniveau. Ann. Intern. Med. 2001, 135, 73-87.

63. Blanco, M.-J.; Gardinier, KM Nieuwe chemische modaliteiten en strategisch denken bij het ontdekken van vroege geneesmiddelen. ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 228-231.

64. Tambuyzer, E.; Vandendriessche, B.; Austin, CP; Beken, PJ; Larsson, K.; Naaldman, KIM; Valentijn, J.; Davies, K.; Groft, SC; Preti, R.; et al. Therapieën voor zeldzame ziekten: therapeutische modaliteiten, vooruitgang en toekomstige uitdagingen. Nat. Ds. Drug Ontdekkingsreiziger. 2020, 19, 93-111.

65. Wang, F.; Zuroske, T.; Watts, JK RNA-therapeutica in opmars. Nat. Ds. Drug Ontdekkingsreiziger. 2020, 19, 441-442.

66. Crooke, ST Moleculaire mechanismen van antisense-oligonucleotiden. Nucleïnezuur Ther. 2017, 27, 70-77.

67. Janssen, MJ; Nieskens, TTG; Steels, TAM; Caetano-Pinto, P.; den Braanker, D.; Mulder, M.; Pontstein, Y.; Jones, S.; Masereeuw, R.; Besten, CD; et al. Therapie met 2'-O-Me-fosforothioaat-antisense-oligonucleotiden veroorzaakt reversibele proteïnurie door reabsorptie van niereiwitten te remmen. mol. Ther.-nucleïnezuren 2019, 18, 298-307.

68. Engelhardt, JA Vergelijkende renale toxicopathologie van antisense-oligonucleotiden. Nucleïnezuur Ther. 2016, 26, 199-209.

69. Igarashi, P.; Somlo, S. Polycystische nierziekte. J. Am. Soc. Nefrol. 2007, 18, 1371-1373.

70. Igarashi, P.; Somlo, S. Genetica en pathogenese van polycystische nierziekte. J. Am. Soc. Nefrol. 2002, 13, 2384-2398.

71. Ravichandran, K.; Zafar, ik.; Hij, Z.; Dokter, RB; Moldavisch, R.; Mullick, AE; Edelstein, CL Een mTOR-antisense-oligonucleotide vermindert polycystische nierziekte bij muizen met een gerichte mutatie in Pkd2. Brommen. mol. Genet. 2014, 23, 4919-4931.

72. Nozu, K.; Nakanishi, K.; Abe, Y.; Udagawa, T.; Okada, S.; Okamoto, T.; Kaito, H.; Kanemoto, K.; Kobayashi, A.; Tanaka, E.; et al. Een overzicht van klinische kenmerken en genetische achtergronden bij het Alport-syndroom. Clin. Exp. Nefrol. 2019, 23, 158–168.

73. Yamamura, T.; Horinouchi, T.; Adachi, T.; Terakawa, M.; Takaoka, Y.; Omachi, K.; Takasato, M.; Takaishi, K.; Shoji, T.; Onishi, Y.; et al. Ontwikkeling van een exon-skipping-therapie voor het X-gebonden syndroom van Alport met afkappende varianten in COL4A5. Nat. gemeenschappelijk. 2020, 11, 1–8.

74. Shi, W.; Siemann, DW Remming van angiogenese en groei van niercelcarcinoom door antisense-oligonucleotiden gericht op vasculaire endotheliale groeifactor. br. J. Kanker 2002, 87, 119-126.

75. Chi, X.; Gatti, P.; Papoian, T. Veiligheid van antisense oligonucleotide en op siRNA gebaseerde therapieën. Geneesmiddel Ontdekking. Vandaag 2017, 22, 823-833.

76. Friedman, deejay; Pollak, MR APOL1 Nefropathie: van genetica tot klinische toepassingen. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2021, 16, 294-303.

77. Daehn, IS; Duffifield, JS De glomerulaire filtratiebarrière: een structureel doelwit voor nieuwe niertherapieën. Nat. Ds. Drug Ontdekkingsreiziger. 2021, 20, 770-788.

78. Rothe, C.; Skerra, A. Anticalin®-eiwitten als therapeutische middelen bij ziekten bij de mens. BioDrugs 2018, 32, 233-243.

79. Deuschle, F.-C.; Ilyukhina, E.; Skerra, A. Anticalin®-eiwitten: van bank tot bed. Deskundige mening. Biol. Daar. 2021, 21, 509-518.

80. Mevrouw, K.; Rijkelijk, H.; Fischer, R.; Scharr, D.; Buechert, M.; Achtersteven, A.; Gille, H.; Audoly, LP; Scheulen, ME Eerste Fase I-studie bij mensen van PRS-050 (Angiocal), een antiticaline-targeting en antagoniserende VEGF-A, bij patiënten met vergevorderde solide tumoren. PLoS EEN 2013, 8, e83232.

81. Gille, H.; Hülsmeyer, M.; Trentmann, S.; Matschiner, G.; Christen, HJ; Meyer, T.; Amirkhosravi, A.; Audoly, LP; Hohlbaum, AM; Skerra, A. Functionele karakterisering van een VEGF-A-targeting Antiticalin, prototype van een nieuwe therapeutische menselijke eiwitklasse. Angiogenese 2016, 19, 79-94.

82. Hij, Y.; Khan, S.; Huo, Z.; Lv, D.; Zhang, X.; Liu, X.; Yuan, Y.; Hromas, R.; Xu, M.; Zheng, G.; et al. Proteolysis targeting chimeras (PROTAC's) zijn opkomende therapieën voor hematologische maligniteiten. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 1–24.

83. Sakamoto, KM; Kim, KB; Kumagai, A.; Mercurio, F.; Bemanningen, CM; Deshaies, RJ Protacs: Chimere moleculen die eiwitten richten op het Skp1-Cullin-F-boxcomplex voor alomtegenwoordigheid en afbraak. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 2001, 98, 8554-8559.

84. Cantrill, C.; Chaturvedi, P.; Rynn, C.; Schafflfland, JP; Walter, ik.; Wittwer, MB Fundamentele aspecten van DMPK-optimalisatie van gerichte eiwitafbrekers. Geneesmiddel Ontdekking. Vandaag 2020, 25, 969-982.

85. Khan, S.; Hoi.; Zhang, X.; Yuan, Y.; Pu, S.; Kong, K.; Zheng, G.; Zhou, D. PROteolysis Targeting Chimeras (PROTAC's) als opkomende therapieën tegen kanker. Oncogen 2020, 39, 4909-4924.

86. Neklesa, TK; Winkler, JD; Crews, CM Gerichte eiwitafbraak door PROTAC's. Pharmacol. Daar. 2017, 174, 138-144.

87. Zon, X.; Gao, H.; Yang, Y.; Hij, M.; Wu, Y.; Lied, Y.; Tong, Y.; Rao, Y. PROTAC's: geweldige kansen voor de academische wereld en de industrie. Signaaltransmissie. Doel. Daar. 2019, 4, 1–33.

88. Petrylak, DP; Gao, X.; Vogelzang, New Jersey; Garfifield, MH; Taylor, ik.; Moore, MD; Pik, RA; Burris, HA Eerste fase I-onderzoek bij mensen van ARV-110, een androgeenreceptor (AR) PROTAC-afbreker bij patiënten (pts) met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) na enzalutamide (ENZ) en/of abirateron (ABI). J Clin. Oncol. 2020, 38.

89. Smit, BE; Wang, SL; Jaime-Figueroa, S.; Harbin, A.; Wang, J.; Hamman, BD; Crews, CM Differentiële PROTAC-substraatspecificiteit gedicteerd door de oriëntatie van aangeworven E3-ligase. Nat. gemeenschappelijk. 2019, 10, 1–13.

90. Yang, G.; Shi, R.; Zhang, Q. Hypoxie en zuurstofgevoelige signalering bij genregulatie en kankerprogressie. Int. J Mol. Wetenschap. 2020, 21, 8162.

91. Vorst, J.; Galdeano, C.; Soares, P.; Gadd, M.; Grzes, KM; Ellis, L.; Epemolu, O.; Shimamura, S.; Banscheff, M.; Grandi, P.; et al. De krachtige en selectieve chemische sonde van hypoxische signalering stroomafwaarts van HIF-hydroxylering via VHL-remming. Nat. gemeenschappelijk. 2016, 7, 1–12.

3.martin.burchardt@med.uni-greifswald.de (MB)

* Correspondentie: ingmar.wolff@med.uni-greifswald.de