Heroverweging van de immuuncheckpoint-blokkade: 'Voorbij de T-cel'

ABSTRACT

Het klinische succes van immuuncheckpointremmers heeft de centrale rol van het immuunsysteem bij de bestrijding van kanker benadrukt. Immuuncheckpointremmers kunnen de immuniteit tegen kanker nieuw leven inblazen en vormen nu de standaardbehandeling voor verschillende maligniteiten. Onderzoek naar immuuncheckpoint-blokkade is echter grotendeels gebaseerd op het centrale dogma dat checkpoint-therapieën zich intrinsiek op de T-cel richten, waardoor het tumordodende potentieel van het adaptieve immuunsysteem wordt geactiveerd. Hoewel T-cellen ongetwijfeld een cruciaal onderdeel van het verhaal blijven, wijst steeds meer bewijsmateriaal, dat hierin wordt besproken, erop dat een groot deel van de werkzaamheid van checkpoint-therapieën kan worden toegeschreven aan het aangeboren immuunsysteem. Uit opkomend onderzoek blijkt dat T-cel-gerichte controlepunt-antilichamen zoals het antigeprogrammeerde celdoodeiwit-1 (PD-1) of het geprogrammeerde doodsligand-1 (PD-L1) de aangeboren immuniteit kunnen beïnvloeden door beide directe en indirecte routes, die uiteindelijk de klinische werkzaamheid kunnen bepalen. De mechanismen en gevolgen van deze activiteiten moeten echter nog volledig worden opgehelderd, en controlepunttherapieën hebben potentieel gunstige en schadelijke effecten op de aangeboren antitumorimmuniteit. Verder onderzoek naar de rol van aangeboren subsets tijdens checkpointblokkade kan van cruciaal belang zijn voor het ontwikkelen van combinatietherapieën om de weerstand tegen checkpoints te helpen overwinnen. Het potentieel van checkpoint-therapieën om de aangeboren antitumorimmuniteit te versterken vertegenwoordigt een veelbelovend nieuw veld dat kan worden vertaald in innovatieve immuuntherapieën voor patiënten die refractaire maligniteiten bestrijden.

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

INVOERING

Kankeronderzoek werd getransformeerd met de ontdekking dat tumorspecifieke T-celdisfunctie omkeerbaar was door blokkade van het immuuncontrolepunt.1 Antagonistische antilichamen gericht tegen cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4) en geprogrammeerd celdoodeiwit{{7 }} (PD-1) ​​of geprogrammeerd deathligand-1 (PD-L1) stimuleren de antitumorimmuniteit en zijn nu goedgekeurde therapieën bij veel soorten kanker, waaronder metastatisch melanoom en niet-kleincellige longkanker. 2 Deze klinische successen benadrukken het enorme potentieel voor T-celgerichte immunotherapie bij kanker; we beginnen echter nog maar net de volledige moleculaire activiteit van dergelijke middelen te begrijpen. De opmerkelijke prestaties van deze therapieën in de kliniek hebben de T-cel boven alle andere immuunlijnen op het gebied van antitumorimmuniteit verheven. De reikwijdte van het onderzoek naar de blokkade van immuuncontrolepunten kan dus beperkt zijn door 'T-celcentrisme'. Steeds meer bewijsmateriaal, dat hieronder wordt besproken, benadrukt de opkomende waardering dat aangeboren immuuncellen belangrijke aspecten van de biologie van checkpointtherapie bemiddelen. Ondanks talrijke klinische successen reageren veel patiënten niet op checkpoint-therapieën, en sommige soorten kanker zijn vrijwel volledig resistent. Een beter begrip van de mechanismen waarmee de huidige checkpointremmers werken, zal artsen in staat stellen de voordelen van deze behandelingen uit te breiden naar grotere aantallen patiënten.

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

T-cellen onder controle houden

PD-1 en zijn liganden spelen een centrale rol bij het reguleren van ontstekingen en perifere tolerantie. PD-1- null-muizen ontwikkelen spontaan een lupusachtig syndroom, gedeeltelijk als gevolg van de ongecontroleerde proliferatie van autoreactieve T-cellen.3 PD-1 beperkt de T-celactiviteit wanneer deze wordt aangevallen door zijn liganden, PD-L1 en PD- L2.4 PD-L1-expressie is induceerbaar in een verscheidenheid aan celtypen, waaronder adaptieve en aangeboren immuuncellen, mesenchymale cellen en kankercellen.4 Daarentegen is de expressie van PD-L2 beperkt tot antigeenpresenterende cellen (APC's) en een kleinere subset van tumorceltypen.4 PD-1/PD-L1-signalering moduleert de cytokinesecretie van T-cellen diepgaand, dempt de signalering van de T-celreceptor (TCR) en verkort de synapsbetrokkenheid tussen T-cellen en APC's, wat resulteert in een verminderde antitumorale werking. immuniteit.5 PD-1/PD-L1-blokkade maakt deze negatieve effecten gedeeltelijk ongedaan, waardoor de T-celproliferatie, tumorinfiltratie en cytotoxiciteit toenemen.4

CTLA-4 is een andere cruciale T-cel-coinremmende receptor, die wordt opgereguleerd in geactiveerde T-cellen en van nature tot expressie wordt gebracht door regulerende T-cellen (Tregs).6 In rustende T-cellen wordt CTLA-4 opgeslagen in cytosolische endosomen. 6 Na TCR-betrokkenheid en co-stimulerende signalering via CD28, verplaatsen CTLA-4-moleculen zich naar het celoppervlak, waar ze CD28 overtreffen om zijn liganden, B7.1 en B7.2, uitgedrukt in APC's, waardoor de proliferatie en activering van T-cellen wordt tegengehouden. .6 CTLA-4 speelt een niet-redundante immunosuppressieve rol; Muizen met CTLA-4--deficiëntie sterven op de leeftijd van 1 maand als gevolg van een dodelijke lymfoproliferatieve aandoening.7 In meerdere modellen resulteert CTLA-4-blokkade in door T-cellen gemedieerde tumorafstoting.1 Deze bevindingen vormden de aanleiding voor klinische onderzoeken die de werkzaamheid van anti-CTLA-4 bij meerdere vormen van kanker aantoonde, als afzonderlijk middel of in combinatie met anti-PD-1.

Figuur 1 Directe en indirecte regulatie van aangeboren immuunsubsets door PD-1-blokkade. De regulatie van aangeboren immuuncellen door PD-1-blokkade is verdeeld in directe (links) en indirecte (rechts) routes. In de directe route hervormt PD-1-blokkade de fenotypes en functies van aangeboren immuunsubsets, zoals TAM's, DC's, MDSC's, NK-cellen en ILC2's, die PD-1 tot expressie brengen (links). In de indirecte route scheiden T-cellen geactiveerd door anti-PD-1 IFN-y uit, wat op zijn beurt fenotypisch myeloïde cellen binnen de TME polariseert (rechts). Vetgedrukte pijlen geven interacties aan. DC's, dendritische cellen; IFN-y, interferon-gamma; ILC's, aangeboren lymfoïde cellen; MDSC's, van myeloïde afgeleide suppressorcellen: NK, natuurlijke killercellen; PD-1, geprogrammeerd celdoodeiwit 1; TAM's, tumor-geassocieerde macrofagen; TEM, micro-omgeving van tumoren.

De impact van checkpointremmers op aangeboren immuuncellen

De afgelopen twintig jaar heeft het onderzoek naar controlepuntremmers zich geconcentreerd op de T-cel als het belangrijkste therapeutische doelwit; Recente onderzoeken hebben echter de significante effecten van checkpointremmers op aangeboren immuuncellen benadrukt. Controlepuntblokkade heeft zowel een directe als een indirecte impact op de aangeboren immuunlijnen (figuur 1). In de indirecte route versterkt anti-PD-1/PD-L1 of anti-CTLA-4 de T-celimmuniteit opnieuw, wat op zijn beurt de aangeboren immuuncelreacties binnen de micro-omgeving van de tumor (TME) vormt of fenotypisch polariseert. ). In de directe route zijn aangeboren immuuncellen directe doelwitten van immuuncontrolepuntblokkade omdat subtypes van myeloïde cellen en aangeboren lymfocyten PD-1 en/of PD-L1 tot expressie brengen. Dit zeer genuanceerde samenspel van celtypen na checkpoint-therapie getuigt van het belang van het onderzoeken hoe checkpoint-biologie aangeboren immuunpopulaties beïnvloedt.

Tumor-geassocieerde macrofagen en andere myeloïde cellen bij PD-1/PD-L1-controlepuntblokkade

Indirecte regulering

De functie van macrofagen wordt georkestreerd door geactiveerde T-cellen.8 T-cel-geassocieerde cytokinen zoals interferon-gamma (IFN-) stimuleren macrofagen om de expressie van belangrijke histocompatibiliteitscomplex (MHC)-moleculen, co-stimulerende receptoren en de Th1-polariserende cytokine IL-12.9 Dienovereenkomstig veranderen door controlepuntblokkade geactiveerde T-cellen op dramatische wijze fenotypes van tumor-geassocieerde macrofagen (TAM's) en monocyten. Gubin en collega's gebruikten single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq) en massacytometrie om transcriptionele en functionele veranderingen in tumor-infiltrerende myeloïde cellen te beoordelen na behandeling met anti-PD-1.10 PD-1 blokkade resulteerde in een vermindering van CD206+ TAM's en een toename van induceerbare stikstofoxidesynthase+ (iNOS+) TAM's.10 Dit INOS+ TAM-cluster was verrijkt wat betreft genen die betrokken zijn bij IFN-signalering, hoge glycolytische activiteit en NF-KB-activiteit, wijzend op antitumorpotentieel.10 Bovendien werd bij IFN-neutralisatie de anti-PD-1-gemedieerde repolarisatie van TAM's/monocyten aanzienlijk verminderd.10 Deze resultaten demonstreren het potentieel van checkpoint-geactiveerde T-cellen om factoren uit te scheiden, zoals IFN -, die de TME hermodelleren in de richting van een tumor-vijandige omgeving, rijk aan iNOS+ TAMS, die geassocieerd zijn met verbeterde resultaten in veel tumormodellen. Anti-PD-1 kan dus worden toegevoegd aan een groeiende lijst van therapieën die gericht zijn op het 'repolariseren' van TAM's, weg van een tumor-permissief fenotype.

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

Klik hier om de producten van Cistanche Enhance Immunity te bekijken

【Vraag om meer】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats-app: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Directe regeling

Myeloïde cellen vertonen detecteerbare PD-1-niveaus.11 Er is aangetoond dat PD-1 die TAM's tot expressie brengen de tumorprogressie bevorderen bij verschillende soorten kanker, waaronder maagkanker,12 colorectale kankers,13 en longkanker.14 Het optreden van PD{ {6}} in myeloïde voorlopercellen is een vroege gebeurtenis in de progressie van tumoren, omdat de receptor kan worden geïnduceerd door ontstekingsaandoeningen.15 Van beenmerg afkomstige macrofagen (BMDM's) reguleren inderdaad snel PD-1 na Toll-achtige receptor ( TLR)−2 betrokkenheid16; dienovereenkomstig werd PD-1 opgereguleerd door macrofagen in een muizenmodel van sepsis.17 De signalering stroomafwaarts van PD-1 in macrofagen is controversieel en kan contextueel afhankelijk zijn. PD-1-null BMDM's brengen meer IL-6 en CCL2 (MCP-1) tot expressie 4 uur na TLR2-stimulatie, wat duidt op een ontstekingsremmende rol van PD-1.16 Uit in vivo bewijsmateriaal bleek daarentegen het tegenovergestelde effect. Septische PD-1-null-muizen vertonen verlaagde niveaus van peritoneale CCL2, tumornecrosefactor-alfa (TNF-) en IL-1, een waarneming die werd ingetrokken bij uitputting van peritoneale macrofagen.17 Deze in vivo gegevens suggereren dat PD-1-expressie op macrofagen de systemische ontsteking vergroot. Ondanks het ontbreken van een duidelijke signaalroute stroomafwaarts van PD-1 in macrofagen, is er een duidelijk verband tussen door TAM tot expressie gebrachte PD-1 en met kanker geassocieerde ontstekingen. In kankermodellen werden synergetische antitumoreffecten gevonden met de combinatie van PD-1/PD-L1-blokkade en neutralisatie van IL-618 of IL-1 19, wat aangeeft dat het richten op de inflammatoire TME zou kunnen versterken de werkzaamheid van de PD-1-blokkade. Bij dit effect is waarschijnlijk sprake van door macrofagen tot expressie gebrachte PD-1, aangezien de auteurs ontdekten dat PD-1-agonisme de productie van IL-6 door PD-1-dragende TAM's onderdrukte, terwijl anti-PD -L1 verhoogde de productie van IL-6.18 Ontstekingsremmende therapieën kunnen dus noodzakelijk zijn om het voordeel van controlepuntblokkade te maximaliseren. Deze gegevens suggereren een complexe rol van myeloïde intrinsieke PD-1-signalering en benadrukken de noodzaak om de mechanistische verschillen tussen PD-1-blokkade en PD-1-verwijdering in kaart te brengen. Nieuwe modelsystemen hebben het onderzoek mogelijk gemaakt naar de myeloïde-specifieke effecten van controlepuntblokkade. Strauss et al. genereerden een muismodel waarin PD-1 selectief werd verwijderd in myeloïde cellen.15 De auteurs gebruikten deze muizen om de relatieve bijdrage van myeloïde versus T-cel PD-1-signalering bij darmkanker te ontleden. 11 Interessant is dat myeloïde-specifieke PD-1 deletie even effectief was in het beperken van de tumorgroei als de globale PD-1 deletie, en effectiever dan selectieve ablatie van PD-1 in T-cellen.15 Eén kanttekening van deze onderzoeken is dat genetische benaderingen om PD-1/PDL-1-signalering te onderbreken therapeutische antagonisttherapieën mogelijk niet accuraat modelleren. De auteurs behandelden echter recombinatie-activerende genen-2-nulmuizen zonder T- en B-cellen met anti-PD-1 en observeerden nog steeds een significante vermindering van de tumorgroei,15 waarmee ze opnieuw het cruciale belang van het aangeboren immuunsysteem benadrukten. voor controlepostblokkade.

De betrokkenheid van PD-1 bij myeloïde cellen beïnvloedt infiltratie, differentiatie, effectorfunctie en cellulair metabolisme. Sommige van deze routes en uitkomsten worden benadrukt in figuur 2. PD-1-betrokkenheid verschuift het geactiveerde menselijke monocytenmetabolisme naar oxidatieve fosforylering. PD-1/PD-L1-blokkade kan de glycolyse redden, wat gecorreleerd is met verhoogde antilichaamafhankelijke fagocytose.20 PD-1--deficiënte myeloïde cellen vertonen een gewijzigde ontwikkeling van gewone myeloïde voorlopercellen, met verminderde accumulatie van granulocyten /macrofaag-voorlopercellen in het beenmerg en verhoogde expansie van Ly6C+-monocyten en dendritische cellen (DC's) in de tumor.15 Deze gegevens suggereren dat PD-1-signalering in myeloïde voorlopercellen de myelopoëse naar de granulocytische lijn kan sturen, wat resulteert in grotere aantallen van immunosuppressieve granulocytische MDSC's. Deze bevindingen suggereren dat checkpoint-therapieën baat kunnen hebben bij medicijncombinaties die de tumorinfiltratie door myeloïde subsets beperken. Wat de effectorfunctie betreft, vertonen PD-1 die TAM's tot expressie brengen hoge niveaus van CD206, arginase 1 (ARG1) en IL-10, die de antitumorale immuunreacties dempen. 13 Daarentegen verschuift PD-1-deficiëntie in TAM's hun fenotype naar een antitumorprofiel, met hogere niveaus van TNF, iNOS en MHCII.21 In meerdere kankermodellen is de TAM-infiltratie scheef richting CD206+, ARG1hoge macrofagen22; anti-PD-1-therapie keert deze trend echter om, waardoor de expressie van iNOS, TNF- en IL-6 toeneemt, wat de antitumorimmuniteit kan vergroten.14 Deze bevindingen bevestigen de scRNA-seq-resultaten van Gubin et al. al en benadrukken opvallend dat checkpoint-therapie op transcriptomisch niveau een gelijktijdige, zo niet grotere impact heeft op het TAM-fenotype dan op het T-celfenotype. Samen suggereren deze gegevens dat de PD-1 blokkade TAM's herprogrammeert in de richting van een antitumorfenotype.

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

Myeloïde-specifieke effecten van PD-L1-blokkade

Canonisch gezien interageert PD-L1 met zijn receptor PD-1 op tumorspecifieke T-cellen en beperkt hun antitumoractiviteit. 23 Anti-PD-L1-therapie blokkeert deze interactie, waardoor T-celproliferatie en effectorfuncties zoals IFN-secretie nieuw leven worden ingeblazen.24 Net als anti-PD-1 kan PD-L1-blokkade echter ook direct en indirect myeloïde cellen moduleren. functie. Er is aangetoond dat anti-PD-L1 TAM's indirect repolariseert in de richting van een pro-inflammatoir fenotype, in een T-cel-afhankelijk, IFN- -gemedieerd proces.25 Deze met anti-PD-L1-behandelde TAM's vertonen verminderde expressie van ARG1 en verbeterde iNOS-, MHCII- en CD40-expressie, indicatief voor een antitumorfenotype.25 In de directe route kunnen TAM's in contact komen met geactiveerde T-cellen die PD-L1 tot expressie brengen. T-cel PD-L1 bindt door TAM tot expressie gebrachte PD-1 en induceert een tolerogeen fenotype.26 Deze bevindingen geven aan dat anti-PD-L1 meerdere assen van PD-1 betrokkenheid kan verstoren om het antitumorpotentieel van TAM's te herstellen. .

Figuur 2 Directe en indirecte signaalroutes stroomafwaarts van de PD-1-blokkade in myeloïde cellen. PD-1-blokkade resulteert in directe (links) en indirecte (rechts) signaalresultaten. Directe PD-1-blokkade in myeloïde cellen die PD-1- tot expressie brengen, activeert NF-KB- en pSTAT1-signaleringsroutes en herprogrammeert het glycometabolisme (links). In de indirecte route scheiden anti-PD-1-geactiveerde T-cellen IFN-y uit, wat NF-KB- en pSTAT1-signaleringsroutes in myeloïde cellen activeert (rechts). Pijlen geven de stroomafwaartse gevolgen van de PD-blokkade aan. IFN-, interferon-gamma; PD-1, geprogrammeerd celdoodeiwit 1.

Het grootste deel van het onderzoek naar anti-PD-L1-therapie benadrukt de verstoorde interactie tussen door de tumor tot expressie gebrachte PD-L1 en door T-cellen tot expressie gebrachte PD-1. PD-L1 is echter op grote schaal induceerbaar op immuunsubsets, tumorcellen en zelfs endotheelcellen, in een IFN-afhankelijk proces.27 Zowel de tumor als de gastheer-PD-L1 zijn dus nauw betrokken bij de blokkade van controlepunten.28 Bij sommige maligniteiten, zoals darmkanker, brengen tumor-immuuninfiltraten PD-L1 op significant hogere niveaus tot expressie dan tumorcellen.29 Het is dus essentieel om de rol van tumor-extrinsieke PD-L1 te bestuderen. In de lymfeklieren verblijvende APC's die PD-L1 tot expressie brengen, kunnen de activatie van T-cellen remmen en de rekrutering van geprimede T-cellen naar de TME voorkomen.30 Van PD-L1+-neutrofielen is aangetoond dat ze de T-celimmuniteit bij hepatocellulair carcinoom aantasten.31 In sommige modellen is PD-L1-expressie door kankercellen overbodig voor de anti-PD-L1-werkzaamheid. 28 30 32 De werkzaamheid van de PD-L1-blokkade bleef behouden in een PD-L1-deficiënt model van colonadenocarcinoom.30 De werkzaamheid ging echter verloren als het beenmerg van PD-L1-nulmuizen werd getransplanteerd in tumordragende muizen, wat aangeeft dat een hematopoëtische cel verantwoordelijk was voor de respons.30 De werkzaamheid ging opnieuw verloren na het uitputten van CD11b+ PD-L1+ cellen, vermoedelijk als gevolg van de afwezigheid van PD-L{{46} }die APC's tot expressie brengen.30 Deze gegevens ondersteunen de essentiële rol van PD-L1+ myeloïde cellen in anti-PD-L1-therapie. Andere auteurs hebben de overbodige aard van PD-L1 tot expressie gebracht in de tumor betwist en hebben aangetoond dat zowel de tumor als de door APC tot expressie gebrachte PD-L1 betrokken zijn bij cruciale maar verschillende aspecten van de PD-1/PD-L1-blokkade.{{62 }} Deze bevindingen hebben brede implicaties voor het gebruik van PD-L1 als biomarker voor de werkzaamheid van controlepunten. Patiënten kunnen profiteren van afzonderlijke kwantificering van de PD-L1-expressie van tumor- en immuuninfiltraat, en verschillende soorten kanker kunnen hierin een uiteenlopende biologie hebben. Het portret van myeloïde PD-L1-betrokkenheid wordt verder gecompliceerd door in vitro bewijs dat PD-L1 zelf een intrinsieke signalering kan hebben. Wanneer ingeschakeld, kan PD-L1 proliferatie, co-stimulerende molecuulexpressie, cytokineproductie en mTOR-signalering in macrofagen induceren.33 Het is opmerkelijk dat TAM's zowel PD-L1 als zijn liganden PD-1 en B7.1 (CD80) tot expressie kunnen brengen. ), die voldoende affiniteit hebben om in cis te interageren.34 Het hierboven gepresenteerde bewijs suggereert dat PD-L1-remmers intrinsieke effecten op myeloïde cellen kunnen hebben door directe betrokkenheid bij trans te voorkomen of cis-interacties te verstoren. Verder onderzoek is nodig om de primaire werking van myeloïde-specifieke anti-PD-L1-werkzaamheid op te helderen. Mogelijke modaliteiten zijn onder meer remming van de betrokkenheid van PD-1 op myeloïde cellen, verstoring van de betrokkenheid van myeloïde PD-L1 met T-cel PD-1, of remming van directe signalering via myeloïde PD-L1. Ongeacht de primaire modaliteit wordt steeds meer beseft dat het blokkeren van PD-L1 een heel ander resultaat kan hebben dan het blokkeren van PD-1. In een model van alvleesklierkanker levert de combinatie van PD-1 en PD-L1 inderdaad een synergetisch voordeel op ten opzichte van beide therapieën afzonderlijk.35 Gebaseerd op de essentiële rol van PD-1/PD-L1 in myeloïde cellen, is het waarschijnlijk dat het succes van antiPD-L1 en anti-PD gecombineerde therapie zowel afhankelijk is van de verstoring van immunosuppressieve TAM-T-celoverspraak als van het direct hervormen van het TAM-fenotype in de richting van een antitumorprofiel.

Koppeling van PD-1/PD-L1-blokkade en DC-functie

Indirecte regulering

De werkzaamheid van PD-1-blokkade kan afhangen van de indirecte activering van tumor-infiltrerende DC's. Anti-PD-1-geactiveerde T-cellen scheiden IFN- af, wat op zijn beurt een dramatische transcriptomische verschuiving in het DC-fenotype in gang zet, omdat ze antigeenpresentatiemachines tot expressie brengen, waardoor IL-12, CCR7, MHCII, CD80, CD40, TLR-2 en TLR-4.36 37 CCR7 maakt DC-transport naar tumordrainerende lymfeklieren mogelijk, waar DC's de CD8- en CD4 T-celreacties stimuleren via klasse I en II MHC en de co-stimulerende moleculen CD80/CD86.36 37 Signalering via CD40 en TLR's verhoogt de productie van IL-12 verder, waardoor CD8 T-cellen worden geactiveerd en geprimede CD4 T-cellen worden gepolariseerd naar de Th1-subset, die op zijn beurt scheiden extra IFN- af in een feed-forward-lus.36–38 Samenvattend: IFN- -gestimuleerde DC's zijn zeer efficiënte APC's, gespecialiseerd in het stimuleren van in vivo T-celreacties. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat DC's ook noodzakelijk zijn voor de werkzaamheid tegen Parkinson. In een fibrosarcoommodel ging anti-PD-1-gemedieerde tumorregressie verloren wanneer DC's waren uitgeput of wanneer IL-12 werd geneutraliseerd.38 Bovendien gingen tumordragende muizen met DC's die een voorwaardelijke mutatie in de IFN tot expressie brachten, De receptor vertoont een diep verminderde IL-12-productie en verliest controlepuntresponsiviteit.38 Interessant genoeg zijn deze IL-12+ DC's verrijkt voor niet-canonieke NF-KB-signaleringsroutecomponenten, zoals CD40, Nfkb2 en Relb. 38 Inactivatie van de niet-canonieke NF-KB-route maakt inderdaad ook een einde aan de werkzaamheid van controlepunten.38 Deze observaties hebben onderzoekers gemotiveerd om CD40-agonisten te combineren met PD-1/PD-L1-blokkade vanwege potentiële synergie.38 Verbetering van de T-cel- DC-overspraak via niet-canonieke NF-KB-signalering biedt de overtuigende mogelijkheid om de TME om te zetten van immunologisch koud naar checkpoint-responsief.

Directe regeling

Hoewel de indirecte regulering van DC's door anti-PD-1 goed ingeburgerd is, komen er nog steeds aanwijzingen voor directe regulering. Patiënten met hepatocellulair carcinoom39 en eierstokkanker40 hebben een verhoogd aantal PD1-dragende DC's, wat erop wijst dat de expressie van PD-1 door DC's contextafhankelijk kan zijn. Opkomend bewijs geeft aan dat PD-1-signalering in DCs de overleving kan remmen41 en de secretie van IL-12 en TNF- kan verminderen, waardoor het antitumorpotentieel van CD8+ T-cellen wordt onderdrukt.42 PD{{13} } signalering in DC's maakt ook gebruik van de canonieke NF-KB-route en onderdrukt de antigeenpresentatiemachines door de oppervlakte-expressie van MHCI te blokkeren.40 43 In vivo modellen van hepatocellulair carcinoom ondersteunen een immunosuppressieve rol voor PD-1 in DC's. Specifieke ablatie van PD-1 op intratumorale DC's resulteerde in verbeterde priming van tumorspecifieke CD8 T-cellen, die een verhoogde expressie vertoonden van de cytolytische moleculen perforine en granzyme-B.39 Bovendien verhoogt PD-1-remming de DC expressie van de co-stimulerende moleculen, CD40, CD80 en CD86,43 wat te wijten kan zijn aan verhoogde MAPK-signalering.41 De bovenstaande onderzoeken tonen aan dat PD-1 de DC-functie reguleert, zowel direct als indirect in de ontstekingsorganen. TME. In sommige modellen vereist de werkzaamheid van anti-PD-1 indirect componenten van de niet-canonieke NF-KB-route, en in andere modellen stimuleert anti-PD-1 direct de opregulatie van componenten zoals CD40. Meerdere bewijslijnen suggereren dus de combinatie van CD40-agonisten en anti-PD-1 als een middel om de antitumorimmuniteit te verbeteren en controlepuntresistentie te overwinnen.

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

DC-specifieke effecten van PD-L1-blokkade

Anti-PD-L1-therapie wordt nu gebruikt om talrijke typen solide tumoren te behandelen; Er wordt echter nog steeds gedebatteerd over het werkingsmechanisme. Eén aanwijzing voor dit mechanisme is de recente waarneming dat expressie van PD-L1 door intratumoraal immuuninfiltraat beter correleert met de klinische respons tegen PD-L1 dan door tumor tot expressie gebrachte PD-L1.4444 Interessant is dat een DC-specifieke transcriptomische signatuur, berekend op basis van Door de expressieniveaus van XCR1, BATF3, IRF8 en Flt3 werd met anti-PD-L1-behandelde patiënten met niercelcarcinoom en longkanker gestratificeerd in overlevenden op de lange termijn en op de korte termijn, wat erop wijst dat PD-L1 in DC tot expressie wordt gebracht kan een primair doelwit zijn van succesvolle anti-PD-L1-therapie. 45 PD-L1 komt wijdverspreid tot expressie in DC-subsets, met verhoogde expressie in de setting van ontstekingen en kanker. 45 46 In DC tot expressie gebrachte PD-L1 fungeert als een homeostatische controle van auto-immuniteit en remt direct zeer actieve T-celreacties af.47 In twee recente publicaties probeerden onderzoekers de bijdrage van DC's aan anti-PD-L1-therapie te bestuderen door conditioneel het verwijderen van PD-L1.48 49 In beide gevallen beperkte selectieve ablatie van PD-L1 op DC's de tumorgroei net zo effectief als systemische PD-L1 knock-out muizen, wat aangeeft dat DC's waarschijnlijk van cruciaal belang zijn voor de nieuw leven ingeblazen T-celrespons na anti -PD-L1-immunotherapie. 48 49 Op vroege tijdstippen leidde DC-specifieke PD-L1-deletie tot verbeterde tumorinfiltratie van effector CD8+ T-cellen, maar niet tot proliferatie, wat erop wijst dat er mogelijk sprake is van een verhoogde rekrutering van T-cellen.48 Deze bevindingen benadrukken dat checkpoint-responsieve patiënten het best kunnen worden geïdentificeerd door de DC-expressie van PD-L1 te meten in plaats van de tumorexpressie.

Afgezien van de klassieke PD-1/PD-L1-as, kan PD-L1 tot expressie gebracht door APC ook het co-stimulerende molecuul B7.1 (CD80) in cis binden met een hogere affiniteit dan de canonieke T-cel-co-stimulerende receptor CD28.34 Bijgevolg T-celimmuniteit kan worden onderdrukt door zowel de PD-L1−B7.1- als de PD-L1−PD1-as, hetzij door de TCR-signalering direct te dempen, hetzij door een noodzakelijk co-stimulerend signaal te beperken.50 In twee recente publicaties kwamen onderzoekers tot verschillende conclusies over de vraag of het blokkeren van de cis-interactie van PD-L1 de CD28-signalering verbetert. Het verstoren van de PD-L1-B7.1-interactie kan in feite de tumorgroei versnellen door betrokkenheid van PD-L1/PD mogelijk te maken; Deze waarneming ging echter gepaard met een significante toename van het aantal intratumorale T-cellen, wat aangeeft dat verbeterde priming via CD28-B7.1 mogelijk ook heeft plaatsgevonden.48 Verder onderzoek is nodig om de rol van cis PD-L1 te verduidelijken. B7.1 binding aan DC's, en of DC-specifieke PD-L1 PD-1 aangrijpt, uitgedrukt door andere myeloïde subsets zoals TAM's. DC's zijn op unieke wijze gespecialiseerde APC's die op efficiënte wijze naïeve T-celreacties stimuleren.51 Het bovenstaande bewijsmateriaal toont aan dat DC's van cruciaal belang zijn voor de werkzaamheid van anti-PD-L1. De PD-L1-blokkade kan dus een gerichte aanpak bieden om de DC-gemedieerde priming van antitumorale T-celreacties te verbeteren, door zowel B7.1 vrij te geven als de stroomafwaartse TCR-activering te ontremmen.

De complexe rol van MDSC's bij PD-1/PD-L1-blokkade

MDSC's zijn een heterogene groep relatief onrijpe myeloïde cellen, die een immunosuppressieve rol kunnen spelen bij meerdere vormen van kanker.52 53 De effecten van PD-1/PD-L1-blokkade op MDSC's zijn veelzijdig en vertegenwoordigen een tweesnijdend proces. zwaard omdat ze tegelijkertijd antitumorimmuniteit kunnen opwekken en tolerantie kunnen bevorderen.

Indirecte regulering

Hoewel anti-PD-1/PD-L1-therapieën het potentieel hebben aangetoond om antitumor-myeloïde activiteit te induceren, kunnen ze ook complexe protumorigene uitkomsten hebben, zoals het rekruteren van immunosuppressieve MDSC's.54 Circulerende MDSC's worden in verband gebracht met een slechte overleving bij patiënten met melanoom. die checkpointtherapie hebben gekregen.53 De frequentie van tumor-infiltrerende MDSC's is significant verhoogd in gemetastaseerde melanoombiopten verkregen van patiënten die anti-PD-1 therapie krijgen. 55 Deze rekrutering kan worden aangestuurd door anti-PD-1-geactiveerde T-cellen die IFN- uitscheiden, wat gedeeltelijk het tumor-intrinsieke NLRP3-inflammasoom activeert.54 NLRP3-activiteit stimuleert CXCL5-gemedieerde rekrutering van granulocytische MDSC's.54 Zo , kan anti-PD-1-therapie leiden tot anti-PD-1-resistentie, in een schijnbaar negatieve feedbackloop. Naast IFN- scheiden checkpoint-geactiveerde CD8+ T-cellen meer TNF- uit, wat beide leidt tot tumorproductie van CSF1. CSF1 induceert op zijn beurt de differentiatie en overleving van protumorigene TAM's en MDSC's, waardoor de resistentie tegen controlepunten wordt vergroot.56 Op basis van deze gegevens is een duidelijke strategie om de doeltreffendheid van controlepunten te verbeteren het beperken van de infiltratie van MDSC's. In modellen van alvleesklierkanker, darmkanker en borstkanker onderdrukt de blokkade van CXCR2 inderdaad de rekrutering van MDSC's, waardoor antitumorimmuniteit wordt geactiveerd, het aantal T-cellen toeneemt en tumoren gevoelig worden voor antiPD-therapie. 57 De bovenstaande onderzoeken tonen duidelijk aan dat de PD-1/PD-L1-controlepostblokkade indirect controlepostweerstand kan veroorzaken door het uitbreiden en rekruteren van MDSC's. De behandeling van meerdere solide tumoren kan baat hebben bij het combineren van checkpoint-therapie met gerichte strategieën om MDSC-chemotaxis te beperken.

Directe regeling

MDSC's kunnen zowel PD-1 als PD-L1 tot expressie brengen, wat kan leiden tot een omkering van MDSC-gerelateerde immunosuppressie wanneer ze worden aangevallen door controlepuntblokkade.58-60 Net als bij andere myeloïde afstammingslijnen, kan MDSC-expressie van PD-1 en PD-L1 is induceerbaar in ontstekingsomgevingen.58 Geactiveerde T-cellen kunnen MDSC-expressie van PD-L1 bevorderen via de IFN-−IFNGR1−STAT1−IRF1-as.59 MDSC's met hoge expressie van PD-1/PD-L1 laten hoge proliferatiesnelheden zien, wat leidt tot hun robuuste expansie in de TME van veel kankers.58 De gezamenlijke expressie van PD-1 en PD-L1 door MDSCs suggereert dat zowel anti-PD-1 als antiPD-L1 moeten worden geëvalueerd op hun MDSC-hermodelleringspotentieel. In een model van multipel myeloom voorkwam gezamenlijke therapie met anti-PD-1 en anti-PD-L1 MDSC-gemedieerde kankerpromotie in grotere mate dan elk afzonderlijk.60 In tegenstelling tot kankers zoals melanoom, en plaveiselcelcarcinoom van de nek (HNSCC) toont verminderde granulocytische MDSC-infiltratie aan na PD-1/PD-L1-blokkade.61 Het is onduidelijk of dit model verschillende mechanismen van MDSC-rekrutering omvat of dat de directe blokkade van PD{{40 }} remt de MDSC-proliferatie. Er is aangetoond dat het antagonisme van PD-L1 in MDSC's de immunosuppressieve polarisatie van T-cellen vermindert. In cocultuurexperimenten leidde de behandeling van MDSC's met antiPD-L1 tot verhoogde T-celproliferatie en IFN-productie, wat een resultaat kan zijn van verminderde IL6- en IL10-productie.62 63 De hierboven besproken onderzoeken benadrukken de genuanceerde en complexe effecten van checkpoint-therapie op MDSC's. PD-1/PD-L1-blokkade kan de resultaten verbeteren via een directe omkering van MDSC-gerelateerde immuunsuppressie, terwijl tegelijkertijd de controlepuntresistentie wordt gestimuleerd door middel van MDSC-rekrutering.

Aangeboren lymfocyten en PD-1/PD-L1-blokkade

Recente onderzoeken hebben aangeboren lymfocyten geïdentificeerd als nieuwe doelwitten van checkpointremmers.64 65 Aangeboren lymfocyten zijn onderverdeeld in twee grote takken: natuurlijke killercellen (NK-cellen) en aangeboren lymfoïde cellen (ILC's). ILC's worden verder onderverdeeld in ILC1's, ILC2's, ILC3's en lymfoïde weefselinducerende (LTi) cellen.66 NK-cellen weerspiegelen functioneel CD8+ T-cellen omdat ze antitumor cytotoxische activiteit vertonen. Ter vergelijking: ILC-subsets zijn weefselresidente populaties met een analoge rol als subsets van CD4+ T-helper (Th)-cellen. ILC1's produceren IFN om intracellulaire pathogenen te bestrijden, ILC2's produceren IL-4, IL-5 en IL-13 om zich op parasieten te richten, en ILC3's scheiden IL-17 en IL{{16 af }} ter verdediging tegen extracellulaire bacteriën en schimmels.67 LTi-cellen zijn van cruciaal belang voor de vorming van secundaire lymfoïde weefsels.67

NK-cellen

Vaste tumoren, zoals niercelcarcinoom, kunnen zwaar worden geïnfiltreerd door NK-cellen.66 Deze aangeboren lymfocyten worden gereguleerd door constitutief tot expressie gebrachte activerende en remmende receptoren, die door stress geïnduceerde liganden en verschillende geconserveerde motieven op klasse I en niet-canonieke MHC-moleculen herkennen. .68 Er zijn tegenstrijdige berichten over de vraag of NK-cellen significante niveaus van PD tot expressie brengen-1. Sommige groepen suggereren dat noch muizen noch menselijke NK-cellen PD tot expressie brengen-1;69 andere groepen hebben echter gerapporteerd dat PD-1- NK-cellen tot expressie brengt bij verschillende soorten kanker.70 Het is waarschijnlijk dat PD-1 wordt bij bepaalde ontstekingsaandoeningen door NK-cellen tot expressie gebracht. Door tumor gevormde NK-cellen verhogen de PD-1, die, wanneer ze worden aangesproken door PD-L1, de door NK-cellen gemedieerde antitumorimmuniteit dempt. 71 Opkomend bewijs suggereert dat PD-1/PD-L1-blokkade zowel de rekrutering van NK-cellen als de cytotoxiciteit tegen multipel myeloomcellen verhoogt.64 Bovendien is anti-PD-1-therapie in staat de activatie van NK-cellen en de productie van IFN-. 72 Om de zaken nog ingewikkelder te maken, kunnen NK-cellen PD-L1 tot expressie brengen, wat een verbeterde antitumorfunctionaliteit induceert wanneer ze worden geplaagd.73 In vivo studies suggereren dat het gebruik van antiPD-L1 niet alleen de negatieve PD-betrokkenheid op NK-cellen blokkeert, maar ook activeert PD-L1+ NK-cellen, wat leidt tot verbeterde tumorafstoting.73 Hoewel NK-cellen waarschijnlijk een aanvullend doelwit van PD-1/PD-L1-blokkade vertegenwoordigen, is aanvullend onderzoek nodig om te bepalen of NK-cel- specifieke PD-1/PD-L1-blokkade klinisch relevant is bij solide tumoren en of er een fysiologische rol bestaat voor PD-L1-signalering in deze aangeboren immuuncellen.

Aangeboren lymfoïde cellen

Controlepuntremmers zijn ook in staat de ILC-reacties bij pathologische aandoeningen zoals kanker te hervormen.74 Terwijl hoge PD-1-expressie op ILC-voorlopercellen verloren gaat bij differentiatie, kunnen PD-1-niveaus worden opgereguleerd als reactie op weefselspecifieke signalen. PD-1 wordt opgereguleerd in weefselresidente ILC2's in de context van longontsteking.75 De uitputting van PD1-high-effector ILC2's vermindert de ontsteking tijdens blootstelling aan griep en allergenen.75 Expressie van PD1 op ILC's is ook relevant voor antitumorimmuniteit. Tumor-infiltrerende ILC2's (TILC2's) zijn voorspellend voor de overleving op lange termijn bij patiënten met pancreaskanker.76 TILC2's brengen significante niveaus van PD-1 tot expressie, en de TILC2-dichtheid neemt toe na anti-PD-1 therapie. 76 In een orthotopisch model van pancreaskanker waren TILC2's die adoptief werden overgebracht naar ILC2-deficiënte gastheren gedeeltelijk verantwoordelijk voor de vermindering van de tumorlast na anti-PD-1 therapie.76 Naast ILC2's zijn ILC3's ook ook beïnvloed door checkpoint-therapieën. ILC3s brengen PD-1 tot expressie in primaire en metastatische tumoren,65 en de PD-1/PD-L1-as in ILC3s reguleert de secretie van cytokines en immuuntolerantie.77 Hoewel het onderzoek naar de rol van ILC's tijdens checkpoint-therapie vertegenwoordigen een veelbelovend nieuw veld voor kankerimmunotherapie.

De impact van CTLA-4-blokkade op aangeboren immuuncellen

Hoewel de expressie van CTLA-4 grotendeels beperkt is tot T-cellijnen en sommige vormen van kanker, zijn er talloze indirecte effecten van anti-CTLA-4-therapie op aangeboren immuunsubgroepen. Anti-CTLA-4-blokkade vermindert het aantal tumor-infiltrerende MDSC's en protumorigene TAM's in een spontaan model van HNSCC.78 Bovendien vertonen patiënten met gevorderd melanoom die worden behandeld met anti-CTLA-4 verlaagde intratumorale MDSC-aantallen met een omkering van hun tolerogene profielen.79 Zoals eerder vermeld hebben Gubin et al. aangetoond dat controlepuntblokkade, inclusief anti-CTLA-4-therapie, het myeloïde compartiment opnieuw vorm kan geven.10 Anti-CTLA-4-therapie polariseert TAM's indirect, in een IFN- -afhankelijk proces, in de richting van een antitumorfenotype dat wordt gekenmerkt door de verhoogde expressie van NF-KB-gerelateerde genen.10 Een recente publicatie heeft aangetoond dat de werkzaamheid van menselijk anti-CTLA{{ 20}} was gedeeltelijk toe te schrijven aan het Fc-gedeelte van het antilichaam en de affiniteit ervan voor Fc-receptoren zoals CD32a, uitgedrukt door meerdere aangeboren subsets.80 Behandeling met anti-CTLA-4 resulteerde in uitputting van CTLA{{26} } die Tregs tot expressie brengt, wat een extra rol benadrukt van aangeboren subsets die verantwoordelijk zijn voor antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit tijdens controlepuntblokkade.80 Deze effecten kunnen echter in hoge mate afhankelijk zijn van de IgG-klasse van het CTLA-4 richtende antilichaam. Er is beperkter bewijs voor de directe betrokkenheid van CTLA-4 op aangeboren immuunlijnen. Subsets van tumor-infiltrerende NK-cellen brengen CTLA-4 en CD28 tot expressie, en CTLA-4-blokkade bleek de IFN-afgifte door NK-cellen te remmen bij cocultuur met volwassen DC's.81 Samenvattend: net als anti-PD1/ Met PD-L1-therapieën is anti-CTLA-4-therapie in staat mondiale verschuivingen teweeg te brengen in tumor-infiltrerende aangeboren immuunsubsets. Rapporten over de expressie van CTLA-4 en CD28 in tumor-infiltrerende NK-cellen suggereren dat verdere inspanningen nodig zijn om te beoordelen of de NK-celspecifieke effecten van anti-CTLA-4-blokkade ten onrechte zijn toegeschreven aan T-cellen .

cistanche plantverhogend immuunsysteem

Opkomende checkpointremmers en hun impact op aangeboren immuuncellen

Het klinische succes van checkpoint-therapieën gericht op PD-1/PD-L1 en CTLA-4 wekte een intense belangstelling voor het identificeren van aanvullende co-remmende en co-stimulerende receptoren als potentiële therapeutische doelen. Na PD-1 en CTLA-4 was lymfocytactiveringsgen 3 (LAG3) de derde remmende receptor die klinisch doelwit was.82 In lymfoïde lijnen komt LAG3 in hoge mate tot expressie in geactiveerde T-cellen, Tregs en NK-cellen.82 In myeloïde subsets wordt LAG3 aangetroffen in plasmacytoïde DC's (pDC's), die cruciaal zijn voor het opwekken van antivirale reacties,83 en in TAM's bij sommige kankerspecifieke aandoeningen, zoals B-cellymfoom.84 Interessant genoeg is LAG{{ 17}}nulmuizen hebben een verhoogd aantal macrofagen, granulocyten en pDC's; de receptor zou dus een rol kunnen spelen bij het reguleren van de hematopoëse.83 Een populatie van Tregs die LAG3 en het T-cel-immunoglobuline-en-mucine-domein-bevattende molecuul-3 (TIM3) tot co-expressie brengen, onderdrukken de pro-inflammatoire activering van macrofagen,85 wat erop wijst dat dat de blokkade van LAG3 zou kunnen synergiseren met de indirecte effecten van anti-PD-1/PD-L1 en/of anti-CTLA-4 therapieën, die het TAM-fenotype naar een antitumortoestand verschuiven. Ondanks de bekende immunosuppressieve rol van LAG3 in T-cellen is het onderzoek naar de regulatie van myeloïde subsets door LAG3 nog steeds beperkt.

Net als LAG3 is T-cel-immunoreceptor-met-Ig-en-ITIM-domeinen (TIGIT) een coïnhibitoire receptor die voornamelijk tot expressie komt in T-cellen en NK-cellen. TIGIT interageert met een verscheidenheid aan nectine-achtige moleculen die tot expressie worden gebracht in APC's en verschillende vormen van kanker, wat leidt tot verminderde T- en NK-celproliferatie en IFN-productie.86 Interessant genoeg kan MDSC-gemedieerde onderdrukking van NK-cellen gedeeltelijk TIGIT-afhankelijk zijn omdat een anti-TIGIT-antilichaam in staat was om NK-celdisfunctie om te keren in MDSC-cocultuurexperimenten.87 Het mechanisme dat aan deze bevinding ten grondslag ligt, kan een verminderde Arg1-expressie in MDSC's inhouden, zoals is gerapporteerd in de context van T-cellen.88 Net als bij PD{{16 }} Nul-muizen hebben TIGIT-nul-muizen de tumorgroei in verschillende kankermodellen verminderd,89 en uit deze muizen geïsoleerde NK-cellen laten een verhoogde IFN-y-secretie zien wanneer ze worden geactiveerd door doelcellen.90 Verder onderzoek is nodig om de indirecte effecten van antimicrobiële middelen te evalueren. -TIGIT-blokkade op myeloïde subsets. In tegenstelling tot TIGIT en LAG3 komt TIM3 breed tot expressie en reguleert het direct zowel aangeboren als adaptieve immuunsubsets.91 Specifiek wordt TIM3 aangetroffen in T-cellen, NK-cellen, macrofagen, TAM's, DC's en mestcellen.91 TIM3-agonisme vermindert ontstekingssignalering in beide adaptieve en aangeboren celtypen, en als zodanig een aantrekkelijk doelwit voor toekomstige immuuntherapieën.92 In T-cellen verhoogt TIM3-blokkade de Th1-proliferatie en IFN-productie.93 Recente bevindingen benadrukken dat de cytotoxiciteit van NK-cellen ook wordt verzwakt door TIM3-expressie, wat mogelijk spelen een rol bij de tolerantie tussen moeder en foetus.91 In macrofagen dempt TIM3-signalering de ontsteking en beperkt het de fagocytische capaciteit.91 Bovendien vermindert de blokkade van TIM3 de rekrutering van MDSC en vertraagt ​​het de tumorgroei in een model van HNSCC.94 Binnen de DC-lijn is TIM3 voornamelijk uitgedrukt door CD8+ /CD103+ DC's, die gespecialiseerd zijn in het primen van CD8+ T-celreacties door middel van kruispresentatie.91 De uitkomst van TIM3-signalering in DC's is gevarieerd en kan zowel immunosuppressieve en protumorigene effecten. Het behandelen van een DC-cellijn met lipopolysacharide en het TIM3-ligand galectine-9 verhoogde de TNF-productie aanzienlijk.95 Er is echter ook aangetoond dat TIM3 ontstekingen dempt door de werking van DNA-specifieke TLR's te verstoren.96 TIM3-blokkade verbetert de antitumorale werking. Overspraak van DC-T-cellen door de kruispresentatie door CD103+ DC's te verbeteren,91 en de DC-expressie van CXCL9, een chemoattractant van T-cellen, te verhogen.97 Interessant genoeg waren in een fibrosarcoommodel DC's nodig voor anti-TIM{{61 }}verbeterde werkzaamheid van chemotherapie. Deze resultaten suggereren dat TIM3 DC-activatie, antigeenpresentatie en DC-overspraak kan remmen in de setting van door chemotherapie geïnduceerde immunogene celdood.96 Alles bij elkaar genomen kan de brede expressie van TIM3 in aangeboren en adaptieve subsets, en de aangetoonde rol ervan in de overspraak tussen de twee benadrukken TIM3 als een veelbelovend immunotherapeutisch doelwit. De opkomst van nieuwe co-inhibitoire receptoren zal een zorgvuldige evaluatie noodzakelijk maken van welke doelwitten synergetisch zijn met bestaande controlepunttherapieën en in grote lijnen de antitumorimmuniteit versterken in zowel aangeboren als adaptieve compartimenten.

CONCLUSIES

De onderzoeken die in dit overzicht worden benadrukt, schetsen een complex beeld van de relatie tussen controlepostblokkade en aangeboren immuniteit. Myeloïde cellen en aangeboren lymfocyten dragen zowel via directe als indirecte mechanismen bij aan de werkzaamheid en weerstand van controlepunten. De uitdaging voor onderzoekers en artsen is om de gevarieerde en soms tegengestelde effecten van checkpoint-therapieën in evenwicht te brengen, zodat ze op intelligente wijze immuuntherapieën kunnen inzetten en combineren in de strijd tegen kanker. Het verschuiven van de focus van de controlepostblokkade van 'T-celcentrisme' naar een meer holistische kijk op de complexe en onderling verbonden TME kan nieuwe mogelijkheden aan het licht brengen om de voordelen van de controlepostblokkade uit te breiden naar de vele patiënten die behoefte hebben aan prognoseveranderende therapieën.

REFERENTIES

1 Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Verbetering van de antitumorimmuniteit door CTLA-4-blokkade. Wetenschap 1996; 271: 1734–6.

2 Wilky BA. Immuuncheckpointremmers: de spil van moderne immunotherapie. Immunol Rev. 2019;290:6–23.

3 Nishimura H, Neus M, Hiai H, et al. Ontwikkeling van lupusachtige auto-immuunziekten door verstoring van het PD-1-gen dat codeert voor een ITIM-motiefdragende immunoreceptor. Immuniteit 1999;11:141–51.

4 Henick BS, Herbst RS, Goldberg SB. De PD-1-route is een therapeutisch doelwit om immuunontsnappingsmechanismen bij kanker te overwinnen. Expertmening over de doelstellingen 2014;11:1–14.

5 Baumeister SH, Freeman GJ, Dranoff G, et al. Co-remmende routes bij immunotherapie voor kanker. Annu Rev Immunol 2016; 34: 539–73.

6 Krummel MF, Allison JP. Ctla-4-betrokkenheid remt de accumulatie van IL-2 en de voortgang van de celcyclus bij activering van rustende T-cellen. J Exp Med 1996; 183: 2533–40.

7 Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, et al. Verlies van CTLA-4 leidt tot massale lymfoproliferatie en fatale weefselvernietiging in meerdere organen, wat een cruciale negatieve regulerende rol van CTLA-4 aan het licht brengt. Immuniteit 1995;3:541–7.

8 Mark Doherty T, DohertyTM. T-celregulatie van de macrofaagfunctie. Huidige mening Immunol 1995; 7: 400–4.

9 Hsieh C, Macatonia S, Tripp C, et al. Ontwikkeling van Th1 CD4+ T-cellen via IL-12 geproduceerd door Listeria-geïnduceerde macrofagen. Wetenschap 1993;260:547–9.

10 Gubin MM, Esaulova E, Ward JP, et al. Hoogdimensionale analyse brengt de hermodellering van myeloïde en lymfoïde compartimenten in beeld tijdens succesvolle Immune-Checkpoint-kankertherapie. Cel 2018;175:1443.

11 Rudd CE. Een nieuw perspectief in kankerimmunotherapie: PD-1 op myeloïde cellen staat centraal bij het orkestreren van immuuncontrolepuntblokkade. Wetenschap Immunologie 2020;5:eaaz8128.

12 Wang F, Li B, Wei Y, et al. Van tumoren afkomstige exosomen induceren PD1+ macrofaagpopulatie bij menselijke maagkanker, wat de ziekteprogressie bevordert. Oncogenese 2018;7:41.

13 Gordon SR, Maute RL, Dulken BW, et al. Pd-1-expressie door tumor-geassocieerde macrofagen remt fagocytose en tumorimmuniteit. Natuur 2017; 545: 495–9.

14 Dhupkar P, Gordon N, Stewart J, et al. Anti-Pd-1-therapie leidt macrofagen om van een M2- naar een M1-fenotype, wat regressie van os-longmetastasen induceert. Kanker Med 2018; 7: 2654–64.

15 Strauss L, Mahmoud MAA, Weaver JD. Gerichte verwijdering van PD-1 in myeloïde cellen induceert antitumorimmuniteit 2020;5.

16 Chen W, Wang J, Jia L, et al. Verzwakking van de geprogrammeerde celdood-1 route verhoogt de M1-polarisatie van macrofagen geïnduceerd door zymosan. Celdood Dis 2016;7:e2115.

17 Huang X, Venet F, Wang YL, et al. Pd-1-expressie door macrofagen speelt een pathologische rol bij het veranderen van de microbiële klaring en de aangeboren ontstekingsreactie op sepsis. Proc Natl Acad Sci VS 2009; 106: 6303–8.

18 Tsukamoto H, Fujieda K, Miyashita A, et al. Gecombineerde blokkade van IL6- en PD-1/PD-L1-signalering heft de wederzijdse regulatie van hun immunosuppressieve effecten in de micro-omgeving van de tumor op. Kankeronderzoek 2018; 78: 5011–22.

19 Kaplanov I, Carmi Y. Het blokkeren van IL-1 keert de immunosuppressie bij borstkanker bij muizen om en werkt samen met anti-PD-1 voor het opheffen van tumoren 2019;116:1361–9.

20 Qorraj M, Bruns H, Böttcher M, et al. De PD-1/PD-L1-as draagt ​​bij aan immuunmetabole disfuncties van monocyten bij chronische lymfatische leukemie. Leukemie 2017;31:470–8.

21 Yao A, Liu F, Chen K, et al. Geprogrammeerde dood 1-deficiëntie induceert de polarisatie van macrofagen / microglia naar het M1-fenotype na ruggenmergletsel bij muizen. Neurotherapeutica 2014;11:636–50.

22 Rashidian M, LaFleur MW, Verschoor VL, et al. Immuno-PET identificeert het myeloïde compartiment als een belangrijke bijdrager aan de uitkomst van de antitumorrespons onder PD-1 blokkade 2019;116:16971–80.

23 Lyford-Pike S, Peng S, Young GD, et al. Bewijs voor een rol van de PD-1:PD-L1-route bij de immuunresistentie van HPV-geassocieerd plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek. Kankeronderzoek 2013; 73: 1733–41.

24 Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. Pd-1-blokkade induceert reacties door adaptieve immuunresistentie te remmen. Natuur 2014; 515: 568–71.

25 Xiong H, Mittman S, Rodriguez R, et al. Anti-PD-L1-behandeling resulteert in functionele hermodellering van het macrofaagcompartiment. Kankeronderzoek 2019; 79: 1493–506.

26 Diskin B, Adam S, Cassini MF, et al. Pd-L1-betrokkenheid op T-cellen bevordert zelftolerantie en onderdrukking van naburige macrofagen en effector-T-cellen bij kanker 2020;21:442–54.

27 Nguyen LT, Ohashi PS. Klinische blokkade van PD1 en LAG3 – mogelijke werkingsmechanismen. Nat Rev Immunol 2015; 15: 45–56.

28 Kleinovink JW, Marijt KA, Schoonderwoerd MJA, et al. Pd-L1-expressie op kwaadaardige cellen is geen voorwaarde voor checkpoint-therapie. Onco-immunologie 2017;6:e1294299.

29 Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Associatie van PD-1, PD-1 liganden en andere kenmerken van de immuunmicro-omgeving van de tumor met respons op anti-PD-1-therapie. Klinisch kankeronderzoek 2014;20:5064–74.

30 Tang H, Liang Y, Anders RA, et al. Pd-L1 op gastheercellen is essentieel voor door PD-L1-blokkade gemedieerde tumorregressie. Journal of Clinical Investigation 2018;128:580–8.

31 Cheng Y, Li H, Deng Y, et al. Met kanker geassocieerde fibroblasten induceren PDL1+ neutrofielen via de IL6-STAT3-route die immuunsuppressie bij hepatocellulair carcinoom bevordert. Celdood Dis 2018;9:422.

32 Lau J, Cheung J, Navarro A, et al. Tumor- en gastheercel PD-L1 zijn nodig om de onderdrukking van de antitumorimmuniteit bij muizen te bemiddelen. Nat Commun 2017;8:14572.

33 Hartley GP, Chow L. Geprogrammeerde celdoodligand 1 (PD-L1) signalering reguleert de proliferatie en activering van macrofagen 2018;6:1260–73.

34 Chaudhri A, Xiao Y, Klee AN, et al. Pd-L1 bindt alleen aan B7-1 in cis op hetzelfde celoppervlak. kankerimmunologisch onderzoek 2018;6:921–9.

35 Burrack AL, Spartz EJ, Raynor JF, et al. De combinatie van PD-1 en PD-L1-blokkade bevordert duurzame neoantigeen-specifieke T-cel-gemedieerde immuniteit bij ductaal adenocarcinoom van de pancreas. Celvertegenwoordiger 2019;28:2140–55.

36 Frasca L, Nasso M, Spensieri F, et al. IFN- Bewapent menselijke dendritische cellen om meerdere effectorfuncties uit te voeren. J Immunol 2008; 180: 1471–81.

37 He T, Tang C, Xu S, et al. Interferon-gamma stimuleert de cellulaire rijping van de dendritische cellijn DC2.4, wat leidt tot de inductie van efficiënte cytotoxische T-celreacties en antitumorimmuniteit. Cel Mol Immunol 2007; 4: 105–11.

38 Garris CS, Arlauckas SP, Kohler RH, et al. Succesvolle anti-PD-1 kankerimmunotherapie vereist T T-cel-dendritische celoverspraak waarbij de cytokines IFN- en IL-12 betrokken zijn. Immuniteit 2018;49:1148–61.

39 Lim TS, Chew V, Sieow JL, et al. PD-1-expressie op dendritische cellen onderdrukt CD8 + T-celfunctie en antitumorimmuniteit. Onco-immunologie 2016;5:e1085146.

40 Krempski J, Karyampudi L, Behrens MD, et al. Tumor-infiltrerende geprogrammeerde doodsreceptor-1 + Dendritische cellen bemiddelen immuunsuppressie bij eierstokkanker. Het Journal of Immunologie 2011; 186: 6905–13.

41 Park SJ, Namkoong H, Doh J, et al. Negatieve rol van induceerbare PD-1 op de overleving van geactiveerde dendritische cellen. J Leukoc Biol 2014; 95: 621–9.

42 Yao S, Wang S, Zhu Y, et al. Pd-1 op dendritische cellen belemmert de aangeboren immuniteit tegen bacteriële infecties. Bloed 2009; 113: 5811–8.

43 Karyampudi L, Lamichhane P, Krempski J, et al. Pd-1 stompt de functie van ovariumtumor-infiltrerende dendritische cellen af ​​door NF-KB te inactiveren. Kankeronderzoek 2016; 76: 239–50.

44 Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Voorspellende correlaten van de respons op het anti-PD-L1-antilichaam MPDL3280A bij kankerpatiënten. Natuur 2014; 515: 563–7.

45 Mayoux M, Roller A, Pulko V, et al. Dendritische cellen dicteren de reacties op PD-L1-blokkerende kankerimmunotherapie 2020;12.

46 Sponaas AM, Moharrami NN, Feyzi E, et al. PDL1-expressie op plasma en dendritische cellen in myeloombeenmerg suggereert het voordeel van gerichte anti-PD1-PDL1-therapie. PLoS One 2015;10:e0139867.

47 Yogev N, Frommer F, Lukas D, et al. Dendritische cellen verbeteren de auto-immuniteit in het centrale zenuwstelsel door de homeostase van PD-1 Receptor+ regulerende T-cellen te controleren. Immuniteit 2012;37:264–75.

48 SA O, DC W, Cheung J, et al. Pd-L1-expressie door dendritische cellen is een belangrijke regulator van de T-celimmuniteit bij kanker. Natuurkanker 2020;1:681–91.

49 Peng Q, Qiu X, Zhang Z, et al. Pd-L1 op dendritische cellen verzwakt de T-celactivatie en reguleert de respons op blokkade van het immuuncontrolepunt. Nat Commun 2020;11:4835.

50 Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. Geprogrammeerde dood-1 ligand 1 interageert specifiek met het B7-1 co-stimulerende molecuul om T-celreacties te remmen. Immuniteit 2007; 27: 111–22.

51 Radford KJ, Tullett KM, Lahoud MH. Dendritische cellen en kankerimmunotherapie. Huidige mening Immunol 2014; 27: 26–32.

52 Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Bronte V. Gecoördineerde regulatie van myeloïde cellen door tumoren. Nat Rev Immunol 2012; 12: 253–68.

53 Weber J, Gibney G, Kudchadkar R, et al. Fase I/II-studie bij patiënten met gemetastaseerd melanoom behandeld met nivolumab en bij wie progressie was opgetreden na ipilimumab. Kankerimmunologisch onderzoek 2016; 4: 345–53.

54 Theivanthiran B, Evans KS, DeVito NC, et al. Een tumor-intrinsieke PD-L1/NLRP3-inflammasoomsignaleringsroute stimuleert de resistentie tegen anti-PD-1-immunotherapie. Journal of Clinical Investigation 2020;130:2570–86.

55 Ribas A, Shin DS, Zaretsky J, et al. Pd-1-blokkade breidt intratumorale geheugen-T-cellen uit. Kankerimmunologisch onderzoek 2016; 4: 194–203.

56 Neubert NJ, Schmittnaegel M. Door T-cellen geïnduceerde CSF1 bevordert de resistentie van melanoom tegen PD1-blokkade 2018;10.

57 Steele CW, Karim SA, Leach JDG, et al. Cxcr2-remming onderdrukt metastasen diepgaand en vergroot de immunotherapie bij ductaal adenocarcinoom van de pancreas. Kankercel 2016;29:832–45.

58 Nam S, Lee A, Lim J, et al. Analyse van de expressie en regulatie van PD-1-eiwit op het oppervlak van van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC's). Biomol Ther 2019;27:63–70.

59 Lu C, Redd PS, Lee JR, et al. De expressieprofielen en regulatie van PD-L1 in tumor-geïnduceerde myeloïde-afgeleide suppressorcellen. Onco-immunologie 2016;5:e1247135.

60 Görgün G, Samur MK, Cowens KB, et al. Lenalidomide verbetert het immuuncontrolepunt Door blokkade geïnduceerde immuunrespons bij multipel myeloom. Klinisch kankeronderzoek 2015;21:4607–18.

61 GT Y, LL B, Huang CF, et al. Pd-1-blokkade verzwakt immunosuppressieve myeloïde cellen als gevolg van remming van de CD47/SIRPalpha-as bij HPV-negatief plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek. Oncotarget 2015;6:42067–80.

62 Noman MZ, Desantis G, Janji B, et al. Pd-L1 is een nieuw direct doelwit van HIF-1 en de blokkade ervan onder door hypoxie versterkte MDSC-gemedieerde T-celactivering. Tijdschrift voor experimentele geneeskunde 2014; 211: 781–90.

63 Ballbach M, Dannert A, Singh A, et al. Expressie van controlepuntmoleculen op van myeloïde afgeleide suppressorcellen. Immunol Lett 2017;192:1–6.

64 Benson DM, Bakan CE, Mishra A, et al. De PD-1/PD-L1-as moduleert het natural killer cell- versus multipel myeloomeffect: een therapeutisch doelwit voor CT-011, een nieuw monoklonaal anti-PD-1-antilichaam. Bloed 2010; 116: 2286–94.

65 Tumino N, Martini S, Munari E, et al. Aanwezigheid van aangeboren lymfoïde cellen in pleurale effusies van primaire en metastatische tumoren: functionele analyse en expressie van PD-1 receptor 2019;145:1660–8.

66 Damele L, Ottonello S, Mingari MC, et al. Gerichte therapieën: vrienden of vijanden voor de NK-celgemedieerde tumorimmuunsurveillance van patiënten? Kankers 2020;12:774.