Autofagie-tekort bij neurologische ontwikkelingsstoornissen Deel 3

FIP200 (ook bekend als Rb1cc1) is een essentieel gen voor autofagie-inductie. De groep van Guan rapporteerde eerder dat de uitputting van FIP200 een progressief verlies van NSC's veroorzaakt en de neuronale differentiatie in de postnatale hersenen van muizen schaadt, die kan worden gered door behandeling met het antioxidant N-acetylcysteïne [58].

Met de voortdurende verdieping van genetisch onderzoek in de afgelopen jaren hebben mensen een dieper inzicht gekregen in de relatie tussen genen en geheugen. Ieder van ons heeft een bepaalde mate van genetische invloed op ons geheugen.

Sommige mensen worden geboren met uitstekende herinneringen, terwijl anderen het gemakkelijker vergeten of moeite hebben met herinneren. De sleutelfactor ligt in de verschillende genen in ons lichaam en hoe deze tot expressie komen. Sommige van deze genen worden beschouwd als ‘essentiële genen’ en spelen een cruciale rol in ons geheugen en cognitieve vaardigheden.

Concreet ontdekten onderzoekers dat essentiële genen belangrijke factoren zijn die de ontwikkeling en functie van onze hersenen kunnen beïnvloeden. Deze genen kunnen onze celfunctie op verschillende manieren beïnvloeden en onze cognitie en gedrag beïnvloeden.

Bovendien wordt gedacht dat essentiële genen onze synapsen veranderen en de stofwisseling in de hersenen verhogen, het aantal neuronen vergroten en het geheugen en leervermogen verbeteren. Daarom kan genetisch onderzoek ons ​​helpen geheugen- en cognitieve ontwikkelingsprocessen beter te begrijpen en hoe om te gaan met leer- en geheugenstoornissen.

Het is de moeite waard te vermelden dat essentiële genen specifieke posities in het menselijk genoom innemen. Aangenomen wordt dat deze locaties gebieden zijn die verband houden met de cognitieve en neurologische ontwikkeling, wat het belang van deze genen voor de menselijke intelligentie en het geheugen illustreert.

Daarom kunnen we zeggen dat essentiële genen een integraal onderdeel zijn van het menselijk geheugen en dat ze een cruciale rol spelen in onze cognitieve en intellectuele ontwikkeling. Door deze genen beter te begrijpen, kunnen we meer inzicht krijgen in de aard van het geheugenvermogen, waardoor we kunnen bestuderen hoe we het geheugen en de cognitieve vaardigheden kunnen verbeteren. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de hersenen worden beschermd. gezondheid van het zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren, en kunnen ook de ontwikkeling van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik nu om uw werkgeheugen te verbeteren

Onlangs heeft dezelfde groep bewijs gevonden dat microgliale ontregeling bijdraagt ​​aan de verslechtering van de neurogenese in FIP200-nul-NSC's van FIP200;p53hGFAP 2cKO-muizen [59].

Mechanistisch gezien onthult de studie dat ablatie van FIP200 leidt tot verhoogde infiltratie van microglia in de subventriculaire zone en daaropvolgende activering van microglia in FIP200; p53hGFAP 2cKO-muizen [59].

Remming van microglia-infiltratie en activering kan de defecte neurogenese in deze 2cKO-muizen redden [59]. Deze bevindingen tonen aan dat FIP200-gemedieerde autofagie een cruciale rol speelt bij het reguleren van neurogenese in postnatale NSC's door de controle van microgliamigratie en activering. Naast embryonale neurogenese kan neurogenese bij volwassenen ook worden gereguleerd door autofagie [60].

De Notch-signaalroute speelt een belangrijke rol bij neurogenese bij volwassenen [61]. Eerdere studies hebben aangetoond dat activering van Notch-signalering de proliferatie en differentiatie van NSC's in de hersenen van volwassenen remt [62, 63].

De groep van Rubinsztein heeft onlangs gerapporteerd dat Notch1, een plasmamembraan-residente receptor in Notch-signalering, wordt afgebroken door autofagie via ATG16L1, een cruciaal autofagie-eiwit. Hes1 is aanzienlijk verhoogd in de hersenen van ATG16L1-hypomorfe muizen [64]. Zijtoonde verder een afname van de differentiatie van NSC's en kleinere cortiplateslaat aan in ATG16L1-hypomorf vergeleken met de controlemuizen[64]. Met behulp van BrdU-labeling toonden ze aan dat het aantal BrdU-positieve cellen significant afnam bij ATG16L1-hypomorfe muizen vergeleken met de controles op de leeftijd van 9-11 maanden [64]. DeDe resultaten geven aan dat ATG16L1-gemedieerde autofagie zowel de neurogenese van embryo's als volwassenen reguleert door de afbraak van eiwitten in de Notch-signaalroute te reguleren.

De Forkhead Box O (FOXO) -eiwitten zijn een klasse van geconserveerde transcriptiefactoren die genexpressieprogramma's controleren die betrokken zijn bij signaalroutes van meerdere cellen [65]. Eerdere studies hebben de rol van FOXO-eiwitten bij de regulatie van de homeostase en autofagie-inductie van volwassen NSC’s gerapporteerd [66-68].

Een recente studie heeft aangetoond dat FOXO3 de autofagieroute direct reguleert om de proteostase bij NSC's bij volwassenen te behouden [69]. Wurst et al. onlangs gerapporteerd dat voorwaardelijke knock-out van FOXO1/3/4 bij volwassen NSC's door gebruik te maken van GLAST::CreERT2 de autofagieflux zowel in vitro als in vivo schaadt [70]. FOXO1/3-deficiëntie leidt uiteindelijk tot een veranderde dendriet- en wervelkolomontwikkeling van door volwassenen gegenereerde neuronen en een verminderde overleving op de lange termijn [70].

Verder bewijs geeft aan dat rapamycine, de autofagie-inductor, niet alleen de verstoorde autofagieflux in NSC's redt, maar ook de verstoorde fenotypes van dendriet en wervelkolom van door volwassenen gegenereerde neuronen met FOXO1/3/4-deficiëntie omkeert [70]. De bevindingen geven aan dat FOXO-eiwitten de neuronale morfogenese reguleren via het behoud van autofagieflux tijdens neurogenese bij volwassenen.

Autofagie reguleert de presynaptische en postsynaptische ontwikkeling en synaptische activiteit
Neuronen zijn postmitotische cellen die gedurende de hele levensduur van het organisme in stand blijven. De synapsen van neuronen zijn echter zeer dynamisch, vooral tijdens het vroege leven, omdat het groeiende aantal synapsen een aanvankelijke toename en daaropvolgende afname ervaart voordat een uiteindelijke stabilisatie van de synapsontwikkeling plaatsvindt.

Tijdens de ontwikkeling van synapsen kunnen de eigenschappen van synapsen worden veranderd en opnieuw vormgegeven, terwijl nieuwe neurale circuits worden ontwikkeld onder omstandigheden zoals leren en stress.

Uit beschikbaar bewijsmateriaal bleek dat autofagie een rol speelt bij de vorming en het snoeien van synapsen, een proces dat de verwijdering van uitbundige neuronale verbindingen vergemakkelijkt [71]. Bovendien kan autofagie ook de synaptische activiteit reguleren, waarvan de functie afhangt van synapstransmissie en plasticiteit.

Autofagie reguleert de presynaptische en postsynaptische ontwikkeling

Tijdens de vroege ontwikkeling is autofagie vereist voor het vinden van paden en de vorming van clustering van synaptische blaasjes tijdens de vroege synaptogenese [72-74]. Eerdere studies hebben aangetoond dat het verlies van autofagisch steigereiwit ALFY leidt tot een falen in de axongeleiding en het ontgroeien van de ontwikkeling van de muizenhersenen [75].

Neuraalspecifieke uitputting van ATG9 resulteert in abnormale ontwikkeling van axonkanalen in hersengebieden van muizen, waaronder het corpuscallosum en de voorste commissuur [73]. In C. elegansinterneuron regelt autofagie de dynamiek van de presynaptische assemblage en axon-uitgroei, die ruimtelijk wordt gereguleerd door de coördinatie van ATG9 en synaptische blaasjeskinesine, KIF1A/UNC-104 [76].

In overeenstemming met dit idee heeft een eerder onderzoek uitgevoerd in Drosophila aangegeven dat de Atg1-mutant (een ortholoog van ULK1 in S. cerevisiae) een verminderd totaal neuromusculair junctiegebied (NMJ) en een verminderd aantal synapsen veroorzaakt [77].

Overexpressie van wildtype Atg1 verhoogt echter het aantal NMJ-synaptische boutons op een autofagie-afhankelijke manier [77]. Op de postsynaptische site bleek autofagie betrokken te zijn bij synaptische pruni. Tekortkomingen in autofagie resulteren in een overvloed aan dendritische stekels, die zich uiteindelijk manifesteren als autisme-achtige fenotypes [33 ]. De primaire hippocampale neuronculturen met verminderde Atg7-expressie vertoonden bijvoorbeeld een verhoogde PSD95-dichtheid, een marker voor postsynaptische overvloed [33]. De Tesimilar-resultaten werden getoond in muismodellen met Atg7-knockdown [33].

Een ander onderzoek toonde aan dat NMJ's van autofagie-deficiënte neuronen postsynaptische plooien vertoonden zonder presynaptische axonuiteinden, in tegenstelling tot hen, wat duidt op een abnormale postsynaptische snoei [78]. Deze resultaten geven aan dat basale autofagie een belangrijke rol kan spelen bij specifieke afbraak van postsynaptische receptoren en postnatale snoei van de wervelkolom.

Autofagie reguleert synaptische activiteit

Meerdere bewijslijnen tonen aan dat autofagie de afgifte van neurotransmitters en neurale plasticiteit moduleert.Marijn Kuijpers et al. onlangs ontdekt dat de neurotransmissie en calciumgevoeligheid significant toenamen in primaire excitatoire neuronen van de hippocampus in Atg5knock-muizen als gevolg van de deregulering van ER-omzet [79].

Bovendien bleek uit een eerdere studie dat de uitputting van autofagie door het gebruik van een dopaminerge neuron-specifieke Atg7 knock-out muis de afgifte en heropname van dopamine in belangrijke mate beïnvloedt. verbeterd presynaptisch herstel na gepaarde pulsstimulatie.

Bovendien verminderde de behandeling met rapamycine de door stimulus opgewekte dopamine-afgifte-slices van Atg7 DAT::Cre-muizen. [80] Deze onderzoeken leveren bewijs voor de rol van presynaptische autofagie bij de regulatie van neurotransmissie.

Een recente studie heeft aangetoond dat autofagie de ontwikkelingsgerelateerde synaptische plasticiteit en het geheugen reguleert [81]. NMDA-receptorafhankelijke langdurige depressie (NMDAR-LTD) is een langdurige vorm van synaptische plasticiteit [82]. De inductie van NMDAR-LTD wordt gemedieerd door de verwijdering van AMPA-receptoren van postsynaptische membranen naar late endosomen voor afbraak [83]. Het wordt geïnduceerd in een vroeg stadium van de neuronale ontwikkeling, terwijl het op volwassen leeftijd tijdens de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel sterk afneemt.

Downregulatie van NMDAR-LTD bij volwassenen is fysiologisch significant voor geheugenvorming. Shen et al. onthulde dat de autofagische flux in CA1-neuronen tijdelijk daalde tijdens de inductiefase van NMDAR-LTD. Autofagie-remming veroorzaakte een vermindering van endocytische recycling en is vereist voor internalisatie van AMPA-receptoren en synaptische depressie in CA1-neuronen van muizen.

Op volwassen leeftijd wordt autofagie opwaarts gereguleerd om de induceerbaarheid van LTD te verminderen, waardoor het negatieve effect van overmatige LTD op geheugenconsolidatie wordt voorkomen. Bovendien hebben Compans et al. ontdekte dat autofagie nodig is voor de afbraak van de T19-gefosforyleerde vorm van PSD95 bij NMDAR-LTD-inductie, wat een uitputting van PSD95 uit synapsen teweegbrengt en uiteindelijk de plasticiteit op korte termijn vergroot om de neuronale responsiviteit van depressieve synapsen te verbeteren [84].

Een meest recente studie heeft aangetoond dat constitutieve inductie van mTOR-afhankelijke autofagie de preventie van NMDAR-LTD redt die wordt geïnduceerd door het verstoren van de synergetische werking van CREB en CRTC1, twee essentiële transcriptionele factoren voor synaptische potentiëring in de late fase op lange termijn [85]. Deze bevindingen onthullen de voorheen niet onderkende functies van autofagie bij de regulatie van synaptische plasticiteit en geheugen (Fig. 1).

Afsluitende opmerkingen

Steeds meer bewijs heeft de belangrijke rol van autofagie bij het reguleren van de neurologische ontwikkeling en synaptische plasticiteit benadrukt.

Verandering van autofagie kan leiden tot abnormale neurologische ontwikkeling en storing van synapsen in de hersenen. Recente menselijke genetische en klinische onderzoeken hebben het verband geïdentificeerd tussen aangeboren mutaties in belangrijke autofagie-gerelateerde genen en neurologische ontwikkelingsstoornissen (Tabel 1).

De causaliteit van de autofagiedeficiëntie bij de ziekte wacht echter op verdere verduidelijking vanwege niet-autofagiefuncties die geassocieerd zijn met veel autofagie-gerelateerde genen. Het is ook buitengewoon uitdagend om de specifieke rol van autofagie aan te pakken vanwege de moeilijkheid om de autofagiefunctie rechtstreeks in het menselijk brein te monitoren. Hoewel knaagdiermodellen waardevolle hulpmiddelen zijn om het dak voor autofagie in de neurologische ontwikkeling en differentiatie te ontrafelen (bijvoorbeeld het technisch verwijderen van autofagiegenen in het centrale zenuwstelsel), werden de mogelijke differentiële functies van autofagiehomologe genen tussen de mens en de mens opgemerkt, en deze kunnen de interpretatie van de resultaten bemoeilijken [86].

Een meest recente studie heeft recessieve en functieverliesmutaties geïdentificeerd in beide ATG7-allelen bij patiënten met neurologische ontwikkelingsstoornissen in vijf niet-verwante families [15]. Ondanks de volledige afwezigheid van ATG7-eiwit hadden de patiënten die drager waren van de missense varianten van ATG7 de levensverwachting van de populatie benaderd [15,87]. Daarentegen sterven muizen zonder het Atg7-gen vroeg postnataal.

De gegevens suggereren dat mensen veel toleranter zijn ten aanzien van het verlies van ATG7 of ATG7-gemedieerde autofagie. Een alternatieve verklaring is dat cellulaire functies die het verlies van ATG7-functie bij overleving kunnen compenseren, robuuster zijn bij mensen dan bij knaagdieren. Om rechtstreeks ATG7-gemedieerde autofagie in de neuroontwikkeling bij mensen te ontleden, zouden toekomstige experimenten menselijke neuronen moeten gebruiken die overeenkomstige mutanten dragen. Demenselijke neuronen afgeleid van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) zouden een belangrijk model bieden om het mechanisme te onderzoeken waardoor autofagie-deficiëntie leidt tot neurologische ontwikkelingsziekten, en om de therapeutische strategie te testen door de autofagiefunctie te herstellen.

Dankbetuigingen

Wij danken de leden van het Yue-lab en het Lu-lab voor hun suggesties.

Bijdragen van auteurs

ZY, JL en ZD hebben het project bedacht. ZD en XZ doorzochten de literatuur en stelden het manuscript op. ZY, JL, ZD en XZ hebben het manuscript geredigeerd en herzien. Alle auteurs hebben het financiële manuscript gelezen en goedgekeurd.

Financiering

Dit onderzoek werd ondersteund door de Chinese Minister van Wetenschap en Technologie GrantMoST-2017YFE0120100, het Science and Technology Development Fund, Macau SAR (nr. 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, China), de Universiteit van Macaugrants ( Nee. MYRG2019-00129-ICMS, China) toegekend aan Jia-Hong Lu, en NIH/R01NS060123 en R01 R01AG072520 toegekend aan Zhenyu Yue.

Beschikbaarheid van gegevens en materialen

Niet toepasbaar.

Ethische goedkeuring en toestemming om deel te nemen

Niet toepasbaar.

Toestemming voor publicatie

Niet toepasbaar.

Concurrerende belangen

De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende belangen hebben.

AutoDetailsls

State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine, Instituteof Chinese Medical Sciences, Universiteit van Macau, Macao SAR 999078, China. 2 Afdeling Neurologie, The Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine op Mount Sinai, New York, NY 10029, VS. 3 Afdeling Geriatrie, Xiangya Ziekenhuis, Central South University, Changsha 410008, Hunan, China.

Referenties

1. Nixon RA. De rol van autofagie bij neurodegeneratieve ziekten. Nat Med.2013;19:983–97.

2. Levine B, Kroemer G. Biologische functies van autofagiegenen: een ziekteperspectief. Cel. 2019;176:11–42.

3. Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA Jr, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, Sibirny A, Subramani S, Thumm M, Veenhuis M, Ohsumi Y. Een uniforme nomenclatuur voor gist-autofagie-gerelateerde genen. Ontwikkelaar cel. 2003; 5: 539–45.

4. Suzuki H, Kaizuka T, Mizushima N, Noda NN. De structuur van het Atg101Atg13-complex onthult de essentiële rollen van Atg101 bij autofagie-initiatie.Nat Struct Mol Biol. 2015;22:572–80.

5. Egan D, Kim J, Shaw RJ, Guan KL. autofagie-initiërende kinase ULK1 wordt gereguleerd via tegengestelde fosforylering door AMPK en mTOR. Autofagie.2011;7:643–4.

6. Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, Kim H, Neufeld TP, Dillin A, Guan KL. ULK1 induceert autofagie door Beclin-1 te fosforyleren en VPS34-lipidekinase te activeren. Nat Cel Biol. 2013;15:741–50.

7. Wold MS, Lim J, Lachance V, Deng Z, Yue Z. ULK1-gemedieerde fosforylatie van ATG14 bevordert autofagie en is verstoord in de modellen van de ziekte van Huntington. Mol Neurodegener. 2016;11:76.

8. Xie Z, Klionsky DJ. Autofagosoomvorming: kernmachinerie en aanpassingen. Nat Cel Biol. 2007; 9: 1102–9.

9. Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, KlionskyDJ, Ohsumi M, Ohsumi Y. Een eiwitconjugatiesysteem dat essentieel is voor autofagie. Natuur. 1998;395:395–8.

10. Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, Mizush-ima N, Tanida I, Kominami E, Ohsumi M, Noda T, Ohsumi Y. Een ubiquitine-achtig systeem bemiddelt eiwitlipidatie. Natuur. 2000; 408: 488–92.

For more information:1950477648nn@gmail.com